唑来膦酸预防来曲唑治疗绝经后乳腺癌患者骨质流失的效果观察

连志标等

[摘要] 目的 探讨唑来膦酸预防来曲唑治疗绝经后乳腺癌患者骨质流失的效果。 方法 选择2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情稳定、绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者作为研究对象，将其随机分成观察组和对照组，各60例。观察组给予来曲唑口服+唑来膦酸静脉滴注，对照组仅给予来曲唑口服。测定患者的腰椎骨密度，1次/年，观察时间为2年。观察两组患者的骨密度变化和不良反应情况。 结果 治疗2年后，观察组发生骨质疏松24例（40.00%），对照组51例（85.00%），两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者有9例（15.00%）发生不良反应，其中一过性发热5例，骨痛4例，程度均为Ⅰ级，经过一定的对症治疗后均可缓解，对患者无明显不良影响。 结论 每3个月给予患者唑来膦酸静脉滴注，对绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗中骨质流失防治具有明显的临床应用价值，可以明显改善患者的生存质量，适合在临床推广应用。

[关键词] 唑来膦酸；来曲唑；乳腺癌；骨质流失

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）06（c）-0091-03

[Abstract] Objective To explore the effect of zoledronic acid combined with letrozole treating bone loss in post-menopausal patients with breast cancer. Methods From November 2009 to December 2011，120 patients with breast cancer with stable disease condition and positive hormone receptor after menopause admitted into our hospital were selected as research objects.They were evenly divided into observation group and control group in random.In observation group，oral administration of letrozole combined with intravenous infusion of zoledronic acid was provided，while in control group，only letrozole was used orally.Bone density of lumbar vertebra was determined once per year，and observed for 2 years.The change of bone density and adverse reaction of patients in two groups was observed respectively. Results In observation group，there were 24 cases （40.00%） occurred with osteoporosis，while in control group，the number was 51 （85.00%） after 2 years treatment which displayed a statistical difference （P<0.05）.There were 9 cases （15.00%） occurring with adverse reaction （transient fever in 5 cases and ostealgia in 4 cases），and the degree was grade Ⅰ，which were alleviated by certain symptomatic treatment and had no significant influence on patients. Conclusion Intravenous infusion of zoledronic acid every 3 months plays an obvious clinical application value on prevention of bone loss in endocrine treatment for patients with post-menopausal breast cancer，and can greatly improve patients quality of life，which is applicable to clinical expansion and application.

[Key words] Zoledronic acid；Letrozole；Breast cancer；Bone loss

乳腺癌患者发生骨质流失的风险明显高于同龄正常人。使用芳香化酶抑制剂进行治疗在未来可能是治疗乳腺癌的一个发展趋势，芳香化酶抑制剂能降低循环中的雌激素浓度，从而会增加骨的流失[1]。骨质流失的早期诊断、治疗极其重要，针对乳腺癌患者骨质流失的防治，目前正进行着更大规模的临床试验，主要目的是观察双膦酸盐对于骨质流失的治疗能否改善乳腺癌患者的预后，本研究采用唑来膦酸预防来曲唑治疗绝经后乳腺癌患者骨质流失，取得了较好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情稳定、绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者作为研究对象，将其随机分成观察组和对照组，各60例，绝经时间均在1年以上，E2以及FSH检测患者处于绝经水平，所有患者均无肝肾功能异常。年龄为49～73岁，平均（61±4.2）岁。病理类型包括浸润性导管癌108例，Paget病6例，浸润性小叶癌6例。分期为Ⅰ期18例，Ⅱ期66例，Ⅲ期36例。患者均先进行手术和化疗治疗，其中有30例患者进行辅助放疗。排除标准：①患有类风湿性关节炎等免疫性疾病；②长期使用糖皮质激素或其他对骨代谢产生影响的药物；③消化道和肾脏疾病对钙和维生素D吸收、调节产生影响；④患者患有影响骨代谢的内分泌系统疾病；⑤各种先天以及获得性的骨代谢异常疾病。

1.2 方法

两组患者在术后均给予钙剂以及活性维生素D口服治疗，其中对照组给予来曲唑（芙瑞来曲唑片，国药准字H19991001）口服，2.5 mg，1次/d，1片/次；观察组在对照组基础上，给予唑来膦酸（国药准字H20041966），用药方法：唑来膦酸4 mg（进口）加100 ml生理盐水，每3个月用1次，连续用4次。

1.3 评价指标

测量采用美国GE双能X线骨密度测量仪，测量部位为L2～L4及右股骨颈，每年测量1次，共测量2年，骨密度诊断标准为：T值≥-1.0为正常，-2.5

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 18.0软件进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同治疗时间骨密度变化情况的比较

治疗前，两组患者的骨密度情况差异无统计学意义（P>0.05），治疗后1年，观察组和对照组患者发生骨质疏松的例数分别为30例（50.00）和42例（70.00），两组比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗2年后，观察组发生骨质疏松24例（40.00%），对照组51例（85.00%），两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组不良反应发生情况

观察组有9例（15.00%）发生不良反应，其中一过性发热5例，骨痛4例，程度均为Ⅰ级，经过一定的对症治疗后均可缓解，对患者无明显不良影响，对照组有4例发生不良反应（表2）。

3 讨论

近年来，乳腺癌的发病率正在逐年上升，已经成为威胁女性生命健康的恶性肿瘤的首位疾病，目前对于该疾病的治疗主要有手术、放化疗、内分泌治疗，不同方式联合进行的综合治疗大大降低了乳腺癌的复发率，延长了患者的生存期。患者通过口服内分泌药物治疗时间需长达5年，但是对于绝经后的女性，尤其是老年乳腺癌患者口服芳香化酶抑制剂，将会加重患者骨质的流失，提高骨质疏松发生率，加重其严重程度[2-5]，所以在预防内分泌药物治疗所导致的骨不良事件的发生，已经成为近年研究的一个热点。能否有效预防内分泌药物治疗所引起的骨质流失，是研究的重点问题[6-7]。

绝经前女性雌激素主要由卵巢所产生，而绝经后女性雌激素则主要由肾上腺皮质产生的雄激素经芳香化酶转化而来，所以，对绝经后的妇女，可以通过抑制芳香化酶活性进而减少体内雌激素的生成，从而达到治疗乳腺癌的效果[8-10]。来曲唑属于第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制外周以及肿瘤组织中芳香化酶的作用，有效降低患者血浆中雌激素的水平，进而抑制肿瘤细胞生长，但是在治疗的同时，易造成患者骨质的流失[11-12]。本研究观察组同时给予唑来膦酸，观察对骨质流失的影响，唑来膦酸属于第三代双膦酸盐类药物，是第一个被批准用于治疗各种肿瘤发生骨转移时相关并发症的一种双膦酸盐，同时该药物是目前被公认地用于治疗骨转移的药物，该药物的生物活性已经被临床前试验证明，是至今发现药物中对抗骨吸收能力最强的一种药物，临床上的适应证主要是恶性肿瘤溶骨性骨转移导致的高钙血症以及骨痛。唑来膦酸主要作用机制有以下几点：①抑制甲醛戊酸生物的合成通路和焦膦酸法尼酯合成酶的活性，从而明显抑制破骨细胞对骨的破坏作用，并且诱导破骨细胞的凋亡，减少骨质的流失；②使患者体内的血清钙、磷水平降低，增加磷和尿钙的排泄量，使与肿瘤相关的高钙血症患者的血钙逐渐恢复至正常水平；③对成骨细胞和破骨细胞间的信号传递造成影响，从而抑制破骨细胞的溶骨性，减轻骨质流失的程度；④通过诱导细胞凋亡的发生或抑制血管的生长，对肿瘤细胞的生长产生直接影响[13-15]。

本研究结果显示，治疗2年后，观察组发生骨质疏松24例（40.00%），对照组51例（85.00%），两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者有9例（15.00%）发生不良反应（一过性发热、骨痛），程度均为Ⅰ级，对症治疗后缓解，提示内分泌药物联合唑来膦酸能够减低骨代谢障碍严重程度，减少骨质的流失。在临床工作上需要高度重视骨质疏松症的发生，尤其是对多程化疗后的老年患者更应该引起医务人员的重视，对于该类患者，多数会存在骨质疏松，采用动态监测对骨密度进行评估，积极地采用唑来膦酸防治，可有效提高患者的生活质量，同时还能增加患者的骨密度，防治骨质疏松性骨折的发生。

综上所述，每3个月给予患者唑来膦酸静脉滴注，对绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗中骨质流失防治具有明显的临床应用价值，可以明显改善患者的生存质量，适合在临床推广应用。

[参考文献]

[1] 姚慧韬，吴康康.来曲唑用于绝经后乳腺癌手术前治疗的临床研究[J].中国基层医药，2012，19（3）：395-396.

[2] 李丹丹，张喜平，刘坚.内源性雌激素水平和女性绝经后发生乳腺癌的关系[J].医学研究杂志，2012，41（3）：14-17.

[3] 徐露，王珏，薛旦旦，等.芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者骨折的影响[J].中国骨质疏松杂志，2012，18（3）：269-272.

[4] 李广丽，陈继红，刘校瑾.青年乳腺癌和绝经后乳腺癌的病理特点对比分析[J].中华全科医学，2011，9（8）：1224.

[5] 丁晓燕，樊英，马飞，等.绝经后乳腺癌骨转移患者骨相关事件及预后分析[J].肿瘤防治研究，2012，39（6）： 627-631.

[6] 江可云.系统化护理干预在乳腺癌患者癌因性疲乏中的价值分析[J].中国当代医药，2011， 18（6）：106-107.

[7] Eidtmann H，de Boer R，Bundred N，et al.Efficacy of zoledronic acid inpostmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole：36-month results of the ZO-FAST Study[J].Ann Oncol，2010，21（11）：2188-2194.

[8] 白永利，马超.唑来膦酸钠对绝经后乳腺癌患者骨代谢影响结果分析[J].现代肿瘤医学，2011，19（2）：292-294.

[9] 康欣梅，王丽，张明岩，等.血清性激素水平和体重指数与绝经后女性乳腺癌发病的相关性研究[J].实用肿瘤学杂志，2014，28（5）：401-405.

[10] Azab B，Bhatt V R，Phookan J，et al.Usefulness of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in predicting short-and long-term mortality in breast cancer patients[J].Ann Surg Oncol，2012，19（1）：217-224.

[11] Byrski T，Huzarski T，Dent R，et al.Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat，2014， 147（2）：401-405.

[12] Jung E J，Santarpia L，Kim J，et al.Plasma microRNA 210 levels correlate with sensitivity to trastuzumab and tumor presence in breast cancer patients[J].Cancer，2012，118（10）：2603-2614.

[13] 刘锋，张君，王文修，等.阿仑膦酸钠和阿法骨化醇联合治疗严重骨质流失和骨质疏松性骨折[J].中国组织工程研究，2012，16（39）：7395-7399.

[14] 童明宏，肖国平，丁慧.骨质疏松症与骨转换标志物的相关性研究[J].检验医学，2013，28（2）：111-113.

[15] 贾军，冯世庆，张超，等.骨质疏松及其预防[J].国际骨科学杂志，2012，33（5）：315-317.

（收稿日期：2015-02-13 本文编辑：许俊琴）