Fas/FasL对糖尿病心肌病的影响

王玲玲　李敏　李晓琳

[摘要] 糖尿病心肌病（DCM）是指排除了高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变所致的心肌损伤后诊断的一种特异性心肌病变。心肌细胞凋亡为其重要的发病机制，晚期主要表现为心室重塑和心脏功能障碍。Fas/FasL是重要的凋亡信号通路，主要是Fas/FasL为主的膜受体通路作用于细胞凋亡过程，在糖尿病的形成过程中起有重要作用，从而对糖尿病心肌病产生影响。本文阐述了Fas/FasL在DCM病理、生理中的作用，以及对未来治疗DCM的展望。

[关键词] 糖尿病心肌病；细胞凋亡；Fas；FasL

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）06（c）-0014-03

[Abstract] Diabetic cardiomyopathy（DCM） is a specific cardiomyopathy which ruled out myocardial injury caused by hypertensive heart diease，coronary heart disease，and other cardiac lesions.The main manifestations are ventricular remodeling and cardiac dysfunction，and is closely related to the apoptosis of myocardial cells.In the process of cell apoptosis，Fas/FasL is one of the most important apoptosis signaling pathways， mainly of Fas/FasL membrane receptor pathway effect in process of apoptosis and plays an important role in the formation process of diabetes， so as to impact the DCM. This paper described the role of Fas/FasL in the pathophysiology of DCM and the outlook for the future treatment of DCM.

[Key words] Diabetic cardiomyopathy；Apoptosis；Fas；FasL

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指排除了高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变所致的心肌损伤后诊断的一种特异性心肌病变，是由糖尿病引起的一种心脏结构和功能障碍[1]。DCM早期表现为心肌细胞肥大和舒张功能不全，其后出现心室壁增厚、心肌细胞发生凋亡，最终出现收缩功能不全，且易并发心律失常、心力衰竭，甚至发生心源性猝死[2-3]。研究结果[4-5]提示，特异性心肌病变的存在是糖尿病患者死亡的主要原因之一。DCM的主要特点为心肌细胞凋亡明显增加，而早期细胞凋亡、信号转导改变及基因表达异常为心肌对糖尿病的急性反应[6-7]，晚期出现左室增大、舒张和收缩功能障碍以及射血分数（EF）下降[8-9]，最终导致糖尿病患者死亡。最近研究[10]发现，糖尿病心肌的破坏中存在细胞凋亡，Fas/FasL是最重要的凋亡信号通路，主要是Fas/FasL为主的膜受体通路作用于细胞凋亡过程中，在DCM过程中发挥着重要作用。研究[11]表明，治疗DCM的方法之一是抑制心肌细胞凋亡，并能阻止心脏衰竭的进一步发展。本文就Fas/FasL和DCM的关系进行综述。

1 Fas/FasL概述

1.1 Fas的结构和功能

Fas是肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）以及神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）的家族成员之一，又称之为APO-1。Fas的基因在人体第10对染色体上，是多种细胞上的膜蛋白，包括325个氨基酸。在其胞浆区有一段死亡功能域，由80个氨基酸组成，且位于C-末端。其功能是将细胞外的死亡相关信号传到细胞内，最终导致细胞的凋亡。在目前发现的促细胞凋亡因子中，Fas基因最为重要，死亡受体途径、内质网凋亡途径、线粒体凋亡途径以及Fas凋亡诱导因子诱导的非Caspase依赖性途径为其发挥凋亡作用的重要途径[12]。

1.2 FasL结构和功能

FasL基因也属于TNFR和NGFR超家族成员之一，位于人体第1对染色体上，包括218个氨基酸，也是位于细胞膜表面的膜蛋白的一种，且在胞浆含有部分“死亡”决定点，FasL是死亡因子，而Fas是FasL的受体，Fas与FasL或抗Fas抗体结合后转导细胞凋亡信号[13]。

1.3 Fas/FasL相互作用

细胞凋亡也称细胞程序性死亡或细胞自杀，是指局部环境生理或病理性变化引起的、由自身内部机制调节的一种主动的、按一定程序进行的自发性死亡方式[14]，其中Fas介导细胞凋亡的调控途径属于死亡受体途径[15]。当Fas与FasL结合后，体内多种蛋白酶或者内源性核酸酶可以被激活，这些酶包括白介素-1、β-转换酶、神经鞘磷脂酶及酪氨酸蛋白激酶等，使Fas死亡域自聚或者交联，最终使表达Fas基因的细胞发生凋亡。其凋亡的途径包括相邻细胞的Fas与FasL结合，使其一方或者双方发生细胞凋亡，使FasL阳性细胞凋亡通过分泌可溶性FasL，靶细胞同时表达Fas与FasL介导细胞自身凋亡。

2 Fas/FasL与糖尿病

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）又名胰岛素依赖性糖尿病或青少年糖尿病，其胰岛素活性绝对或相对不足，考虑与T细胞介导的胰腺β细胞的损伤有关。关于Fas/FasL介导的细胞毒对胰岛β细胞的破坏作用，已有多项研究[16]报道。在胰岛β细胞受损的过程中，其可能的发病机制为Fas依赖的细胞毒途径。Itoh等[17]发现，利用不表达Fas的非肥胖性糖尿病淋巴增殖鼠模型的研究中表明，Fas/FasL介导的细胞毒作用于胰岛细胞损伤，其在胰岛素依赖性糖尿病的发病过程中是必需的。研究[18]表明，Fas/FasL介导胰腺β细胞溶解相关的机制有许多，但仍未发现有力的证据。Su等[19]用动物模型实验证实，用NOD鼠与FasL突变鼠杂交，最终不能进展为T1DM，其机制是减少T细胞膜上FasL的功能性表达，另NOD鼠突变后减弱了FasL介导的溶细胞活性，考虑是由Fas缺乏导致的。

糖尿病患者β细胞凋亡可能为T淋巴细胞上的FasL与表达Fas的β细胞相互作用，胰腺β细胞通过杀死自身或者其它表达Fas/FasL的β细胞，使胰腺β细胞凋亡，最终导致T1DM。另有研究[20]表明，使NOD鼠胰腺β细胞表达FasL后可加快T1DM的发生，细胞因子诱导胰腺β细胞表面的FasL基因的表达可发生T1DM。

3 Fas/FasL与心肌细胞凋亡

DCM的病理生理改变是在氧化应激的基础上出现心肌细胞凋亡、炎性反应增加、细胞内皮功能紊乱等[21]，其始发因素为心肌细胞能量代谢紊乱，包括游离脂肪酸堆积、糖及乳酸代谢减少和人体内稳态失去平衡等。近年来，在DCM的发生、发展过程中，心肌细胞凋亡在其中所发挥的作用越来越受到重视。心肌细胞凋亡的发病机制已被许多研究证实，病理性心肌细胞凋亡的现象存在于多种心血管疾病中。2004年Backlund等[22]通过动物模型试验认为，糖尿病心肌细胞凋亡和心肌细胞肥厚、心力衰竭相关，其试验为被链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠存在着心肌细胞的凋亡。其中，配体为肿瘤坏死因子的TNF家族受体信号通路，Fas/FasL与其细胞表面的受体结合使细胞发生凋亡，其机制是激活凋亡蛋白酶，使凋亡细胞的形态学以及生化发生直接或者间接的改变。

当Fas与Fas配体或者抗Fas抗体相结合后，胞质内Fas关联蛋白（FADD）的DD与胞浆区DD结合，其机制是通过自身三聚化使胞质内的Fas关联蛋白发生构象的变化，启动下游的Caspase发生活化以及引起Caspase-8活化，此时N-末端的死亡效应子功能域暴露出来，从而介导了细胞的凋亡[23]。Sun等[24]通过实验发现，TIPE2通过与Caspase-8结合，且使活化蛋白-1、NF-κB的活化受到抑制，最终Fas参与诱导细胞的凋亡。

此外，另有研究[25]发现，Fas传递凋亡信号与神经鞘磷脂（SM）途径介导的凋亡信号的传导有关，具体机制为Fas被激活后使胞内的SM活化并水解，产生第2信使，即神经酰胺（CM），诱导产生细胞的凋亡。现有的实验证实，Fas介导的细胞凋亡信号传导过程中，Caspases-3为“核心”蛋白酶，通过抑制其酶的活性或者拮抗其功能能抑制Fas介导的细胞凋亡途径，因此，在Fas介导的细胞凋亡的过程中，Caspases-3是必需的蛋白酶[26-27]。

何琼等[28]通过建立糖尿病大鼠模型实验表明，Fas在DM组的表达明显高于对照组，在Fas诱导心肌细胞凋亡的过程中，可能是通过激活核心蛋白酶Caspase-3而导致的。Cai等[29]通过建立糖尿病患者以及动物模型实验中发现，心肌细胞凋亡在DCM的发病中起着重要的作用，其机制是借助于抗氧化剂或者抑制特异性细胞凋亡信号从而使糖尿病心肌的病变损害明显减轻。另有张春晶等[30]通过建立糖尿病大鼠模型发现，在心肌细胞凋亡过程中与高血糖密切相关，高血糖使大鼠心肌细胞发生凋亡可能与Caspase-3途径被细胞色素C的激活有关，从而诱发糖尿病心肌细胞凋亡。

4 展望

在糖尿病的多种慢性并发症中，DCM最常见，死亡率也较高，其主要表现为代谢紊乱所致的心肌细胞发生凋亡及坏死。DCM作为一种独立的临床疾病，β受体阻滞剂[3]、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道拮抗剂、他汀类药物[31]、噻唑烷二酮类衍生物、胰岛素、二甲双胍、α-硫辛酸、20-羟基蜕皮甾酮[32]等对DCM的治疗有一定的作用，符丽娟等[33]研究发现，坎地沙坦药物治疗糖尿病大鼠后，其心肌细胞的凋亡明显下降，其Fas和FasL的蛋白及mRNA基因的表达明显下调，这一实验表明，坎地沙坦可能通过降低Fas、FasL的表达使DM心肌细胞的凋亡减少，发挥对心肌的保护作用，但其确切疗效有待进一步研究。

Fas/FasL始终存在于DCM的发病过程中，能破坏胰腺细胞使血糖明显升高，并且可以引起心肌细胞的凋亡及微血管损伤。现今对Fas/FasL抑制剂的研究还不是很多，许多尚处在动物研究阶段或体外实验中，在人体是否有效还是未知数，因此，应研究Fas/FasL在糖尿病心肌的病变发展过程中的作用，并且研制出高选择性的抑制剂，从而阻止DCM的进一步发展，以降低糖尿病患者的死亡率。

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（收稿日期：2015-02-05 本文编辑：李秋愿）