射频消融联合经肝动脉栓塞化疗对肝癌术后复发患者生存率的影响

牛嫣阳，郭大伟，矫学黎，王 鹏，陆小亮，袁伟升

对于肝癌术后再次复发患者，手术切除是第一选择，然而临床医师发现手术操作的难度、风险和并发症大于其他治疗。1990年，RFA首次使用于肝癌患者［1］，取得很好疗效。根据最近的欧洲肝脏协会（EASL）研究指南，RFA被认为是肝癌患者不适合手术切除时的标准备选方案之一［2］。除此之外，还有化疗、介入、放射等多种治疗方案。我国目前大多数医院仅选择TACE作为治疗的唯一方法，造成远期生存率低，治疗效果不理想［3］。关于此类患者治疗方案的选择目前尚没有明确的结论。为了帮助临床医师在面对肝癌复发患者时选择最佳的治疗方法，笔者回顾所在医院患者临床资料，对RFA＋TACE联合治疗对肝癌复发患者生存的影响进行了相关探讨。

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集2008年5月—2014年1月中国人民解放军第四零一医院肝胆外科83例肝癌术后复发患者临床资料 （表1）。其中，男 65例（78．3%），女 18 例（21．7%）；年龄 34～92 岁，平均（63．4±7．3）岁；Child A 级 65 例（78．3%），B 级 15 例（18．1%），C 级 3 例 （3．6%），治疗前 Child 分级≤B级患者均经内科治疗肝功能达A级；69例（83．13%）合并有肝硬化；乙肝表面抗体阳性患者47例 （56．6%）； 门 脉 高 压 17 例 （20．48%）；77 例（92．77%）患者 AFP 升高（＞20 μg／L）；肿瘤平均直径（2．4±0．8） cm；多发肿瘤 68 例（81．93%）。

1．2 方法 按接受治疗方法分为A、B、C三组，术前均影像学检查和血液检查明确诊断。其中RFA组（A 组）患者 26 例（31．33%）； TACE 组（B 组）患者27例（32．53%），RFA＋TACE 联合组 （C 组） 患者30例（36．14%）。三组患者均为肝癌术后复发，未行二次手术。C组患者先行TACE后行RFA，治疗在2～4 d内进行，TACE采用经皮股动脉穿刺插管，常规先将导管送入脾动脉，行门静脉造影，然后将导管送至肝固有动脉分支，继续选肿瘤的供血动脉，经导管注入化疗药物：吡柔比星20 mg，卡铂100～200 mg，5－氟尿嘧啶 0．5～1 g，碘油 5～10 ml乳化后注入。

表1 A、B、C组临床各项资料比较

1．3 随访 随访自患者再次治疗开始，截止于2014年1月31日。患者治疗后出血7例（8．4%），肝脓 肿 4 例（4．8%），积液 18 例（21．7%），肺炎 8 例（9．6%），均经内科治疗后好转。平均住院 （14．4±5．9） d，平均随访时间为（21．1±13．4）个月。

1．4 统计学方法 采用SPSS 13．0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，临床病理参数之间的关系分析采用卡方检验，组间两个或多个样本比较采用方差分析，生存分析采用Kaplan－Meier法。

2 结 果

本研究中各病例组患者性别、年龄、Child分级、白蛋白、总胆红素、肝硬化、肝硬化病因、门脉高压、AFP、肿瘤平均直径、肿瘤数目三组比较无统计学差异（P值均＞0．05）。治疗过程中均未出现严重的并发症，部分患者出现短暂性转氨酶、胆红素偏高表现，对症治疗1～2个月后均有所下降或至正常水平。三组术后出血、肝脓肿、肝或腹腔积液、肺炎相比差异无统计学意义（P＝0．579），住院时间亦无统计学差异（P＝0．754）。随访时间三组相比有统计学差异（P＝0．037，表1）。C 组中位生存时间最长，（24．0±4．93）个月，B 组次之，为（19．0±2．60）个月，A 组最短，为（16．0±4．46）个月（表2）。A 组的 0．5、1、2 年术后 生 存 率 分 别 为 （84．6±7．1）% 、 （61．5±9．5）% 和（38．5±9．5）%；B 组的 0．5、1、2 年术后生存 率分 别为：（77．8±8．0）%、（66．7±9．1）%和（40．7±9．5）%；C 组的 0．5、1、2 年生存率分别为：（80．0±7．3）%、（66．7±8．6）%和（50．0±9．1）%。0．5 年生存率 A、B、C 组无统计学差异，1年生存率B、C组虽较A组高，但差异仍无统计学意义，2年生存率三组总体比较经Log Rank 检验显示有统计学意义（P＝0．034），两两比较经卡方检验显示C组2年生存率较A、B组高 （P＝0．041，0．030），而 A 组与 B 组无统计学差异 （P＝0．635）。累积生存率曲线显示 0．5 年、1 年三组生存率差异不明显，2年以后生存率C组明显高于A、B组，而A、B组比较无明显差异（图1）。

3 讨 论

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，临床发现不管给予哪一种类型的治疗措施，肝癌复发只是时间早晚的问题。肝癌复发是全球第三大肿瘤相关死亡原因，复发一般出现在两个时相：早期阶段和晚期阶段。早期阶段指的是发生在术后2年之内，主要是由于肿瘤本身的恶性生物学特性，导致局部浸润和肝内外转移。晚期阶段指的是发生于手术2年以后，主要是致癌环境下肝细胞的重新癌变。研究表明肝癌术后复发率高达70%，主要发生于早期阶段［4］。因此，复发后积极选择最佳、合理规范的多手段联合治疗尤为重要。

表2 均数和中位生存时间

图1 累积生存率曲线

RFA是一种经皮热消融技术，它利用热效应诱导肿瘤发生凝固性坏死，同时在肿瘤周围组织产生一圈“安全环”，而不会波及正常肝组织。RFA被认为是评级为BCLC 0－A级，不适合手术切除患者的标准治疗方案［2］。多学科协同会诊认为，复发肝癌直径≤2 cm，射频消融可以作为一线治疗方案进行［5］。至于选择RFA还是手术切除，最近一项肝癌直径＜5 cm的荟萃分析认为，手术切除仅仅当肝癌直径＞3 cm且＜5 cm时在无病生存期和总生存期方面，RFA 较占优势［6］，肿瘤直径＜3 cm 时二者效果相当。评估RFA和手术切除治疗肝癌复发（绝大部分肝癌直径＜2 cm）的成本效益发现，RFA具有更高的生存率，而且显著降低主要并发症，无疑RFA是控制肝癌复发最有效的措施之一［6］。TACE指由肝肿瘤供血动脉灌注化疗药物，如阿霉素或顺铂，同时灌注或不灌注黏性的乳状液（碘油），其次是用明胶海绵颗粒或其他栓塞剂进行供血动脉的栓塞，从而产生细胞毒性和缺血作用。TACE治疗的最佳人选是无症状的Child A级的患者，Child为 B级或ECOG PS1的也可以考虑［5］。化学栓塞可用于由于技术条件限制或合并症不允许肝癌患者进行手术或消融技术［5］。随机对照荟萃分析表明TACE可以显著提高失去手术机会的肝癌患者生存率［7］，选择性或超选择性介入栓塞化疗（注射药物进入段或亚段分支滋养血管）能明显提高的生存率［8］。研究提示TACE在处理肝癌直径＞3 cm且＜5 cm时具有更明显的优势［9］，这正好与RFA形成优势互补，这也是目前国内外的研究共识：即，RFA术前行TACE治疗，通过减少肝肿瘤的血液供应，减少射频消融时的热量流失，从而增强消融效果；其二，RFA的热效应理论上可以发挥TACE注入化疗药物的疗效；其三，TACE后行RFA术可以进一步巩固治疗效果，还能够发现和阻断肿瘤附近的微转移灶，从而增强疗效。

国内外同行对TACE和 （或）RFA治疗原发性肝癌的疗效屡见报道，但对肝癌术后复发接受治疗后的效果关注相对较少。笔者通过筛选回顾该院肝胆科5年间分别接受RFA、TACE、RFA＋TACE联合治疗的83例肝癌复发病例。治疗前三组患者各项临床病理资料无差异，术中未出现严重不良反应，术后并发症亦无统计学差异。通过随访发现RFA＋TACE联合治疗组中位生存时间最长，2年生存率明显高于单纯RFA或单纯TACE治疗组。

综上所述可见，肝癌复发严重降低患者的整体存活率，对肝胆外科医师来说是一个严峻的临床挑战。尽管目前各种不同诊断和治疗策略的应用，已大大提高了肝癌切除率，然而肝癌复发后的联合治疗方案目前应用仍然较少。本研究结果显示，RFA联合TACE治疗可有效提高肝癌复发患者的2年生存率，效果优于单独RFA或TACE治疗者。

［1］ Lencioni R．Loco－regional treatment of hepatocellular carcinoma［J］．Hepatology，2010，52（2）：762－773．

［2］ European Association for the Study of the Treatment of EASLEORTC．Clinical practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2012，56（4）：908－943．

［3］ Park W．Recurrences of hepatocellular carcinoma following complete remission by transarterial chemoembolization or radiofrequency therapy： Focused on the recurrence patterns［J］．Hepatol Res，2013，43（12）：1304－1312．

［4］ Tung－Ping Poon R，Fan ST，Wong J．Risk factors，prevention，and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma［J］．Ann Surg，2000，232（1）：10－24．

［5］ Italian Association for the Study of the Liver．Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver（AISF）：the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma［J］．Dig Liver Dis，2013，45（9）：712－723．

［6］ Cucchetti A．Cost－effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2013，59（2）：300－307．

［7］ Llovet JM，Bruix J．Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：Chemoembolization improves survival［J］．Hepatology，2003，37（2）：429－442．

［8］ Forner A，Llovet JM，Bruix J．Chemoembolization for intermediate HCC：is there proof of survival benefit？ ［J］．J Hepatol，2012，56（4）：984－986．

［9］ Golfieri R．Efficacy of selective transarterial chemoembolization in inducing tumor necrosis in small（＜5 cm） hepatocellular carcinomas［J］．Hepatology，2011，53（5）：1580－1589．