α－硫辛酸联合舒洛地特对老年早期糖尿病肾病的疗效

柳 青

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病一种主要的微血管并发症，是导致老年糖尿病患者死亡和致残的重要原因之一［1］。DN发病机制尚未完全阐明，越来越多的体内、体外实验证实，在糖尿病状态下存在明显的氧化应激。氧化应激的产生可来自自由基及活性氧产生的增多和抗氧化防御功能的下降。α－硫辛酸（ALA）是一种强抗氧化剂，可直接清除活性氧和自由基，改善机体高氧化应激状态。本研究旨在观察ALA联合舒洛地特对老年早期DN患者尿蛋白排泄、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的影响，了解其肾保护作用和机制。

1 对象和方法

1．1 对象 筛选笔者所在医院确诊的老年2型DN患者65例 （均符合1999年WHO颁布的糖尿病诊断标准及Mogensen DN分期法，早期DN指24 h尿微量白蛋白30～300 mg）。排除：①排除泌尿系及其他感染性疾病、其他原发性肾疾病、肝病、肿瘤及风湿免疫疾病，未使用糖皮质激素、免疫抑制药、他汀类药物以及血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素受体拮抗药，或已停用2周以上者；②糖尿病酮症酸中毒等其他急性并发症。将入选65例随机分为两组：治疗组35例，男 20例，女 15例；对照组 30例，男 17例，女 13例。询问两组调查对象年龄、糖尿病病程、测量血压，计算体质指数（BMI）。

1．2 方法 入选患者均给予糖尿病低盐、低脂、优质低蛋白饮食（0．8 g／kg·d）。两组均根据病情给予常规降糖、降压、控制血脂等治疗。治疗组在上述治疗基础上予α－硫辛酸注射液（批准文号：国药准字H20056403，上海现代哈森药业有限公司生产）0．6加入0．9%氯化钠注射液100 ml中在避光条件下静脉滴注，1次／d，共15 d，停用5 d再给予第二个疗程。舒洛地特（进口药品注册证号H20030588，意大利阿尔法韦士曼制药公司生产）500 U 2次／d口服共35 d。对照组：丹红注射液（济南步长制药有限公司生产，国药准字220026866，规格：10 ml／支）40 ml加入 0．9%氯化钠注射液 200 ml静脉滴注，1 次 ／d，疗程同治疗组。

1．3 观察指标 24 h尿微量白蛋白（mALB）采用放射免疫法测定，试剂盒由中国原子能研究所提供。血清MDA、SOD的检测采用比色法，试剂由南京建成生物工程研究所提供。空腹血糖（FBG）检测采用全自动生化分析仪，糖化血红蛋白（HbA1C）测定采用高压液相色谱法。

1．4 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件处理，计量资料以±s表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 一般临床资料比较 两组患者年龄、病程、血压、BMI、FBG及HbA1C差异均无统计学意义（P＞0．05）。见表1。

2．2 血清MDA、SOD及mALB水平比较 治疗前两组患者MDA、mALB水平均显著升高，SOD水平下降。与对照组比较，治疗组治疗后MDA、mALB水平明显降低，SOD水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05）。对照组 MDA、SOD 及mALB水平治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。

2．3 FBG、HbA1C水平比较 与对照组比较，治疗组治疗后FBG、HbA1C 水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0．05）。对照组FBG、HbA1C水平治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

组别 n 年龄（岁） 病程（年） 体质指数（kg／m2） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）对照组 30 70．2±5．7 10．4±2．8 25．3±3．1 132．3±6．5 76．2±6．2治疗组 35 69．8±5．9 9．8±3．0 26．1±3．3 131．7±6．1 77．4±6．9

表2 两组患者治疗前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比较（±s）

注：组内治疗前后比较，＊P＜0．05，组间治疗后比较，＃P＜0．05

组别 n FBG（mmol／L） HbA1c（%） MDA（nmmol／ml） SOD（u／ml） 尿 mALB（mg／24 h）对照组治疗前 30 6．7±0．6 6．88±0．45 5．84±1．43 70．19±9．08 256．8±58．4治疗后 30 6．6±0．7 6．74±0．41 5．69±1．35 68．93±8．81 247．3±59．1治疗组治疗前 35 6．9±0．5 6．79±0．48 5．75±1．38 69．34±8．76 251．2±56．5治疗后 35 6．1±0．6＊＃ 6．25±0．42＊＃ 4．88±1．39＊＃ 80．01±9．01＊＃ 190．6±57．7＊＃

3 讨 论

DN是糖尿病严重的慢性微血管并发症，也是终末期肾病最常见致病原因。DN的发病机制众多，除代谢紊乱、细胞因子、炎症介质上升、血流动力学异常外，高血糖致肾小球系膜细胞氧化应激是其最重要的发病机制之一［2］。抗氧化防御功能的下降和自由基产生的增多诱发了氧化应激的发生发展。有研究表明，在高糖状态下，体内氧化应激的主要标志物MDA等生成增多，而抗氧化系统如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和SOD等的功能减弱，从而导致蛋白、脂质、核酸损伤。其中SOD在防御内外环境超氧阴离子损伤中起到关键作用。DN患者的肾高氧化应激状态促进糖基化终末产物（AGE）形成，修饰血管壁蛋白，增强氧化应激；氧化应激促进白细胞合成释放超氧化物和蛋白水解酶，引起组织损伤，促进肾小球系膜细胞增生、肾小球内皮细胞通透性增加［3］。

ALA作为一种功能强大的抗氧化剂可以降低组织的脂质氧化现象，阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的微血管病变。代新华［4］等研究发现，ALA能明显降低糖尿病小鼠的24 h尿白蛋白、肾重／体重比和血清MDA水平、肾组织的病理改变也有所改善。其抗氧化应激的可能机制有：①直接清除氧自由基；②再生其他抗氧化剂如谷胱甘肽，恢复细胞的氧化还原状态，减少细胞的氧化损伤［5］。

舒洛地特与肝素同属糖胺聚糖类药物，在体内的代谢产物是低分子肝素。同时，舒洛地特对于内皮组织具有特殊的亲和力，主要通过细胞外基质、实质组织和血管组织进行吸收，在肾组织中舒洛地特最终转化为低分子肝素，并以硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的形式存在，是肾组织中蛋白多糖的主要成分。DN可引起HSPG合成相对或绝对减少，或硫酸化程度降低，提示低分子肝素含量及分子结构正常对维持糖尿病患者肾结构和功能的正常具有重要意义。体外实验证实，外源性低分子肝素能促进内源性HSPG的合成及其硫酸化，减轻糖尿病引起的HSPG数量和结构上的异常，使受损的肾小球基膜负电荷屏障重建，改善尿蛋白排泄异常［6］。动物实验还发现，舒洛地特除抗凝外还能抑制多种细胞生长因子，降低DN尿蛋白的排泄，延缓DN的进展［7］。

本研究显示，早期2型糖尿病肾病患者血清MDA明显升高，SOD明显下降，表明2型糖尿病肾病机体存在氧化应激损伤状态。治疗后，治疗组患者血清MDA水平显著下降，血清SOD水平显著上升，24 h尿mALB显著下降。表明ALA联合舒洛地特可通过改善早期DN患者氧化应激水平，减少尿微量白蛋白的排泄，延缓DN进展。

总之，ALA联合舒洛地特通过抗氧化应激减轻糖尿病患者的微血管病变，减缓了DN的发展，为DN的治疗提供了一种新的手段。随着对氧化应激在DN的发生发展中作用的进一步研究，抗氧化应激治疗可能成为DN综合治疗中的一个重要方面，为DN的治疗开辟一条新的途径。且用药后未见出血倾向和其他不良反应，具有较好的安全性。

［1］ Herrmann S，Textor S．Diagnostic criteria for renovascular disease：where are we now［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27（24）：2657－2663．

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［4］代新华，张志利，王文萍，等．α－硫辛酸降低糖尿病大鼠氧化应激及对肾脏的保护作用［J］．当代医学，2011，17（10）：15－16．

［5］张军霞，向光大，孙慧伶，等．α－硫辛酸对高糖作用下人脐静脉内皮细胞护骨素表达的影响［J］．中国糖尿病杂志，2010，18（5）：579－581．

［6］ Kristova V，Liakova S，Sotnikova R，et al．Sulodexide improves endothelial dysfunction in streptozotocin－induced diabetes in rats［J］．Physiol Res，2008，57（3）：491－494．

［7］ Rossini M，Naito T，Yang H，et al．Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy［J］．Nephrol Dial Transplant，2010，25（6）：1803－1810．