益气活血中药防治放射性肝损伤纤维化形成的临床研究

赵增虎 王明贤 宁 宇 王超博 张建宇

(中国人民解放军第二五一医院肿瘤科，河北 张家口 075000)

1 河北建筑工程学院能源与环境工程学院学生工作办公室，河北张家口 075000

近年来，随着三维适形放疗、调强放疗在原发性肝癌治疗方面的广泛应用，肿瘤局部控制率得到了显著的提高，患者生存期也明显延长，但在治疗的同时易引起放射性肝损伤，后期伴有肝纤维化形成致肝功能下降。2009-07—2012-09，我们采用益气活血中药预防原发性肝癌放射性肝损伤纤维化42例，并与单纯放化疗41例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 全部83例均为中国人民解放军第二五一医院肿瘤科住院患者，随机分为2组。治疗组42例，男26例，女16例;年龄41～67岁，平均(56．8 ±9．7)岁;肝功能 Child-pugh［1］A 级31例，Child-pugh B级11例。对照组41例，男26例，女 15例;年龄 43～69岁，平均(57．9±10．4)岁;肝功能 Child-pugh A 级 34 例，Childpugh B级7例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 纳入及排除标准 经CT诊断巨块型原发性肝癌，肿瘤直径4．2～8．7 cm，肿瘤病灶≤2个;肿瘤穿刺病理诊断为原发性肝细胞癌;KPS评分［2］＞60分;门静脉无癌栓，食管胃底静脉无曲张。排除预计生存期＜3个月，有中量以上腹水，肝功能Child-pugh C级及血凝分析明显异常者。

1．3 治疗方法

1．3．1 对照组 先行肝动脉灌注栓塞化疗(TACE)治疗，采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺插管，将导管选择性进入供应肿瘤的肝动脉分支，数字减影血管造影证实后向该动脉依次灌注注射用顺铂(冻干型)(齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460)60～80 mg、羟喜树碱注射液(四川升和药业股份有限公司，国药准字H20052370)10～20 mg、氟脲嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593)1 000 mg，然后再用40%碘化油注射液10～20 mL(法国Guerbet公司，注册证号H20124417)+阿霉素(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H19990281)20～40 mg，部分患者再用明胶海绵做栓塞。TACE共治疗1～2次，中间间隔3～4周，末次TACE治疗后4～6周行三维适形放疗。真空垫固定体位，64排螺旋CT模拟定位，扫描层厚0．25 cm，勾画肿瘤靶体积(GTV)，以GTV在头脚方向外放1．5 cm，其余方向外放1．0 cm为计划靶体积(PTV)，95%等剂量曲线包绕PTV。用6MV-X医用直线加速器(Varian 2300CB，美国瓦里安公司)4-6野非共面适形放疗，肿瘤直径≤6 cm者，处方量3～5 Gy/次，总剂量45～55 Gy;肿瘤直径 ＞6 cm，处方量2 Gy/次，总剂量56～60 Gy。处方量为每次的放疗量，总剂量为1个疗程的放疗总剂量，每日放疗1次，每周放疗5 d。正常肝脏30 Gy受照体积＜60%，其余脏器受照剂量均在正常耐受范围。

1．3．2 治疗组 在对照组基础上，放疗期间及放疗后3个月内口服益气活血中药，药物组成:黄芪30 g，沙参20 g，女贞子20 g，当归12 g，香附20 g，红花 10 g，生地黄20 g，川芎10 g，百部12 g，瓜蒌15 g，杏仁10 g，甘草6 g。每日1剂，水煎取汁150～200 mL，分早晚2次口服。

1．4 观察指标 治疗前及放疗结束后3个月分别于清晨8:00空腹抽静脉血，查血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ -C)，采用放射免疫法测定，试剂盒购自上海同济大学放射免疫研究室，严格按照说明操作。

1．5 统计学方法 应用SPSS 11．0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(¯x±s)表示，采用t检验。

2 结果

2．1 化疗结果 治疗组共行TACE治疗78次，平均(1．54±0．42)次;对照组共行 TACE治疗74次，平均(1．51 ±0．46)次。

2．2 2组放疗前及放疗后3个月HA、PCⅢ、Ⅳ-C变化比较 见表1。

表1 2组放疗前及放疗后3个月HA、PCⅢ、Ⅳ-C变化比较μg/L，±s

表1 2组放疗前及放疗后3个月HA、PCⅢ、Ⅳ-C变化比较μg/L，±s

与本组放疗前比较，*P＜0．01;与对照组同期比较，△P＜0．01

治疗组(n=42)放疗前 放疗后3个月对照组(n=41)放疗前 放疗后3个月HA 124．52 ±9．36 142．36 ±10．54＊△ 127．49 ±9．81 191．32 ±11．24*PCⅢ 110．35 ±8．14 135．85 ±8．45＊△ 116．95 ±7．81 164．52 ±9．12*Ⅳ -C 97．53 ±7．86 120．96 ±8．08＊△ 95．16 ±7．91 152．18 ±10．84*

由表1可见，2组放疗后3个月HA、PCⅢ、Ⅳ-C较治疗前均升高，差异有统计学意义(P＜0．01)，但治疗组低于对照组(P ＜0．01)。

3 讨论

肝脏属于放射晚反应组织，射线对肝脏损伤早期病理表现为肝窦内皮细胞的损伤，肝窦充血、出血，Disse间隙水肿，然后出现肝实质细胞损伤［3］，晚期主要病理特征为肝静脉闭塞征(HVOD)［4］，出现肝纤维化。肝纤维化是肝细胞发生损伤或受到炎症刺激时肝星状细胞(HSC)被活化，导致以胶原纤维为主的细胞外基质(ECM)弥漫性过度增生和沉积发展的病理过程。肝细胞损伤与炎症刺激是肝纤维化的启动因素，HSC的活化是肝纤维化的细胞学基础，因此有效防止肝细胞变性坏死，恢复变性细胞结构及功能，抑制HSC增殖与活化及炎症反应是阻断纤维化发生发展的重要环节［5］。目前认为防治纤维化形成的策略主要包括:去除病因，抑制HSC激活，促进HSC凋亡，抑制ECM合成，促进ECM降解，减少肝细胞损伤，抑制肝脏炎症，基因调控［6］。

肝纤维化属中医瘀血范畴，原发性肝癌与乙肝病毒感染密切相关，其发生、发展是一个漫长的过程，久病入络，耗气血瘀，血瘀阻络，故气虚血瘀贯穿肝癌发生、发展的全过程［7］。三维适形放疗是采用6MV-X直线加速器对肿瘤间断照射，造成肿瘤细胞的死亡。但射线又是热毒之邪，可损人体正气、耗人体阴血，气滞则血瘀，血瘀则不畅，组织间微循环障碍，肝细胞供血减少，细胞代谢紊乱，会出现肝细胞变性坏死。在放疗期间及放疗后口服益气活血中药通过补正气，减少津液消耗，达到行气活血目的，气为血之帅，血为气之母，气行则血行，血行则细胞代谢恢复正常，放射损伤减少;益气活血中药还具有扩张血管、增加血流、改善微循环、降低血液黏稠度、减轻血管内皮细胞水肿、抑制纤维组织增生、减轻血管闭塞、抗自由基损伤等作用［8］，从而减少HVOD的发生。经研究发现中药减轻和逆转肝纤维化的机制为:①能抑制炎症，促进坏死组织修复;②可直接作用于HSC，抑制胶原的合成，同时还可促进已形成的纤维降解，从而阻断及逆转纤维化［9］，具有多成分、多环节、多靶点的作用特点，毒副作用少见。益气活血方中黄芪、瓜蒌补气益气;生地黄、沙参、百部、女贞子滋阴、补益肝肾;当归、红花、川芎活血化瘀;香附、杏仁疏肝解郁止痛;甘草调和诸药。现代药理研究表明，黄芪内所含有丰富的谷氨酸、甘氨酸，是体内合成谷胱甘肽的前体物质，谷胱甘肽作为抗氧化剂，具有保护和修复肝细胞膜的作用。可改善肝脏微循环、增强网状内皮系统的吞噬功能，促进肝细胞增生，并通过减缓肠源性内毒素血症抑制胶原合成促进其降解，达到抗纤维化作用［10］。川芎嗪是川芎的有效成分之一，能清除自由基、抗脂质氧化及抑制成纤维细胞分裂增殖，减轻放射性肝损伤，并通过抑制HSC的增殖与活化，阻断多种信号转导通路，促进胶原降解，减少ECM沉积，降低肝纤维化的发生［11］。甘草酸是甘草的主要成分，具有类糖皮质激素作用，能降低脯氨酸羟化酶的活化，使胶原易于分解，发挥保肝、抗炎、抗氧化作用;还可通过增加Smad7的表达，阻止Smad2/3向下游传导，阻断转化生长因子β(TGF-β)信号传导，抑制HSC的激活，减少Ⅰ型胶原生成，发挥抗纤维化作用［12］。女贞子中含有较多的齐墩果酸，齐墩果酸对四氯化碳引起的大鼠急性肝损伤有明显保护作用，可使肝细胞变性坏死明显减轻，并能促进肝细胞再生，血清丙氨酸氨基转移酶含量明显下降［13］。苦杏仁苷为苦杏仁的有效成分，通过抑制HSC-T6细胞分泌功能，促进凋亡基因Bax的表达，降低Bcl-2/Bax比值，使活化的HSC-T6细胞提前进入凋亡程序从而实现抗纤维化的作用［14］。

HA、PCⅢ、Ⅳ-C是肝纤维化血清标志物，其数值越高表示肝纤维化程度越重。本研究结果表明，放疗结束3个月后2组HA、PCⅢ、Ⅳ-C均有不同程度的升高，但治疗组升高程度较对照组低(P＜0．01)，说明益气活血中药能够防治放射性肝损伤肝纤维化的形成。

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