NMP22在尿路上皮肿瘤中的诊断价值及相关干扰因素分析

邱峰 浦金贤 张炜 蒋昱枫

目前尿路上皮肿瘤已成为最常见的肿瘤之一，其中最具代表性的膀胱肿瘤是一种以高复发为特点的肿瘤。过去对于尿路上皮肿瘤的诊断及随访依赖于影像学资料及侵入性、有创的腔内镜镜检。近年来随着研究的进展，不断有新的诊断方法应用于临床，如 膀 胱 肿 瘤 抗 原 （bladder tumor antigen，BTA）、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）等［1］。其中，核基质蛋白 22（nuclear matrix protein 22，NMP22）是经美国FDA批准的尿液肿瘤标志物之一，可用于高危人群的筛查、疑似患者的辅助诊断以及治疗后的复发监测。为探讨NMP22在尿路上皮肿瘤诊断中的价值及影响检测结果的相关因素，现对苏州大学附属第一医院2013年6月至2014年11月期间行NMP22检测的337例患者做一回顾性分析，报告如下。

对象与方法

一、一般资料

本组资料为连续性资料，均为2013年6月至2014年11月期间怀疑为尿路上皮肿瘤的住院患者，共337例，男270例，女67例，男女比例为4.03∶1，最小年龄为19岁，最大年龄93岁，平均年龄63.29岁。337例患者术前均行NMP22检测，并以术后诊断或病理结果作为诊断标准。将337例检测资料依据诊断标准分为尿路上皮肿瘤组和其他疾病组，尿路上皮肿瘤患者162例，其他疾病共175例。其他疾病组包括肾肿瘤25例、膀胱息肉15例、腺性膀胱炎12例、输尿管息肉10例、前列腺增生症10例、膀胱慢性炎9例、前列腺腺癌9例、输尿管慢性炎5例、输尿管低分化鳞癌2例、膀胱腺癌2例、膀胱副神经节瘤1例、膀胱肌纤维母细胞瘤1例、膀胱转移性低分化癌1例、输尿管镜镜检阴性且无病理结果的病例19例、膀胱镜镜检阴性且无病理结果的病例54例。

二、检测方法

采用美国Alere公司生产的尿NMP22检测试剂盒（BladderChek®，胶体金法）作为检测工具，取患者4滴新鲜晨尿滴于试剂盒上，等待30min后在显色区判读结果。

三、统计学方法

通过SPSS 18.0软件包进行数据分析。使用卡方检验比较率的差异，非条件Logistic回归分析判断影响检测结果的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

337例NMP22检测资料按病理结果分类，组成四格表，见表1，NMP22的总体诊断效能指标如表2。

表1 337例尿液NMP22检测结果

表2 NMP22的总体诊断效能

将162例尿路上皮肿瘤患者按解剖部位划分为上尿路肿瘤组和下尿路肿瘤组，结果如表3，两组间NMP22检测灵敏度差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 尿路上皮肿瘤患者按解剖部位分层结果

为探讨不同分期的尿路上皮肿瘤患者NMP22检测灵敏度是否相同，按分期将162例尿路上皮肿瘤患者分为非浸润性组和浸润性组，结果如表4，差异有统计学意义（P＜0.05），表明浸润性尿路上皮肿瘤患者的灵敏度高于非浸润性组。

表4 尿路上皮肿瘤患者按分期分层结果

为探讨不同恶性程度的尿路上皮肿瘤患者NMP22检测灵敏度是否相同，由同一高年资病理医师按尿路上皮肿瘤WHO2004分级法将162例尿路上皮肿瘤患者的组织病理分为乳头状瘤组、低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤组、低级别乳头状尿路上皮癌组和高级别乳头状尿路上皮癌组，结果如表5，结果表明恶性程度越高，灵敏度越高。

表5 各级别尿路上皮肿瘤患者NMP22检测灵敏度（WHO2004分级法）

为探讨影响NMP22检测的因素，将337例患者的性别、病理类型、有无血尿、有无尿路感染、高血压、糖尿病等因素进行非条件Logistic回归分析，结果如表6。其中病理类型、有无血尿、有无尿路感染等因素的比较，差异有统计学意义（P＜0.05），可以认为这些因素对NMP22的检测结果存在影响，且为正相关。尿路上皮肿瘤患者的阳性率是非尿路上皮肿瘤患者的2.054倍，95%CI为1.187～3.556，血尿患者的阳性率是非血尿患者的4.224倍，95%CI为2.148～8.309，尿路感染患者的阳性率是非尿路感染患者的3.322倍，95%CI为1.910～5.779。

表6 NMP22检测影响因素Logsitic回归分析结果

讨 论

NMP22是重要的有丝分裂调节器，在肿瘤细胞中，这种调节器的表达是上调的，肿瘤细胞凋亡裂解时，NMP22释放到尿液中达到一个可检测的水平［2］。因此可以通过测定尿液中NMP22水平来推测患者是否存在尿路上皮肿瘤。国内外关于NMP22的研究已有十余年，但较少有研究涉及NMP22在上尿路尿路上皮肿瘤中的应用，可能同病例数较少有关。

国内之前的研究绝大多数使用ELISA法定量测定尿液中 NMP22含量［3］，目前已有更方便的BladderChek®诊断试剂盒面试，该试剂盒进入国内不足三年，本研究使用该诊断试剂盒行NMP22定性检测，该方法具有经济，床旁快速检测的特点［4］。通过读取试剂盒上的结果作定性诊断较显微镜下判断细胞异型性更容易，尿细胞学结果可能会因为病理医师的经验不同而出现个体差异［5］，因此该方法检测NMP22的人为误差低于尿细胞学。

NMP22在高分期、高级别组高表达的特点，提示在术后随访期内应用NMP22检测时，其在高级别或高分期组更有价值，同时也说明NMP22阳性预示患者处于高危组的可能性更大［6］。胡斌等［7］认为尿NMP22水平可以反映膀胱癌患者病情的变化，越高者癌细胞活动越频繁，患者的预后就越差。

NMP22的总体特异度为75%，接近于Karakiewicz等［5］的报道。Logistic回归分析提示血尿及尿路感染与NMP22检测结果有正相关，可以认为血尿、尿路感染对NMP22的检测存在影响，Miyake等［8］、Todenhöfer等［9］亦报道了血尿和尿路感染对NMP22检测存在影响，可能同NMP22也存在于白细胞等其他正常细胞中有关［10］。临床应用时需注意甄别假阳性，建议针对此类患者，先行止血、抗感染治疗，其后再接受NMP22检测。本组资料中，将血尿和尿路感染两个干扰因素排除后重新计算NMP22的特异度为94%，同 Moonen等［11］报道的尿细胞学特异度相接近。

NMP22被FDA批准用于临床已有多年，无论是美国、欧洲还是中国的泌尿外科学会，其主导编写的诊疗指南中都将NMP22写入了膀胱肿瘤的诊断章节，但对于肾盂癌及输尿管肿瘤的诊治尚未形成共识［12］。通过本组资料我们发现上尿路尿路上皮肿瘤的NMP22灵敏度同下尿路组无统计学差异。NMP22检测同样可以应用于肾盂癌、输尿管肿瘤患者的辅助诊断。

单从诊断效能指标上看，NMP22针对尿路上皮肿瘤的总体灵敏度和特异度不高，尚不能代替腔内镜检及病理活检，但NMP22检测具有非侵入性、床旁快速诊断、人为误差小等特点，存在一定的辅助诊断价值。NMP22在高分期、高分级尿路上皮肿瘤患者术后随访过程中的应用价值要高于低分期、低分级组。血尿和尿路感染是影响检测结果的主要因素，在排除上述因素的干扰后，NMP22的特异性接近于尿细胞学，此类患者若诊断时存在疑惑，行抗感染、止血治疗后再行检测。本组资料显示NMP22不仅适用于下尿路尿路上皮肿瘤的诊断，上尿路同样适用；NMP22阳性预示着患者处于高危组可能性较大，故NMP22可能是影响尿路上皮肿瘤患者预后的一个风险因素，但仍需通过进一步研究加以明确。

［1］ 沈周俊，沈子珒，张敏光.尿纤维连接蛋白试纸诊断膀胱尿路上皮癌的价值［J］.现代泌尿生殖肿瘤杂志，2013，5（5）：274-278.

［2］ Balci M，Tuncel A，Guzel O，et al.Use of the nuclear matrix protein 22Bladder Chek test64in the diagnosis of residual urothelial cancer before a second transurethral resection of bladder cancer［J］.International Urology ＆ Nephrology，2015：1-5.

［3］ 沈周俊，金晓东，蔡松良.NMP 22与流式细胞术在膀胱癌诊断中的价值［J］.中华泌尿外科杂志，2001，22（11）：662-665.

［4］ Kamat AM，Karam JA，Grossman HB，et al.Prospective trial to identify optimal bladder cancer surveillance protocol：reducing costs while maximizing sensitivity［J］.BJU Int，2011，108（7）：1119-1123.

［5］ Karakiewicz PI，Benayoun S，Zippe C，et al.Institutional variability in the accuracy of urinary cytology for predicting recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder［J］.BJU Int，2006，97（5）：997-1001.

［6］ Todenhöfer T，Hennenlotter J，Aufderklamm S，et al.Individual risk assessment in bladder cancer patients based on a multi-marker panel［J］.J Cancer Res and Clin Oncol，2013，139（1）：49-56.

［7］ 胡斌，王晓平，李生华，等.核基质蛋白22在非肌层浸润性膀胱癌患者预后监测中的作用［J］.现代泌尿生殖肿瘤杂志，2011，3（4）：223-225.

［8］ Miyake M，Goodison S，Giacoia EG，et al.Influencing factors on the NMP-22urine assay：an experimental model［J］.BMC Urology，2012，12（1）：23.

［9］ Todenhöfer T，Hennenlotter J，Kühs U，et al.Influence of urinary tract instrumentation and inflammation on the performance of urine markers for the detection of bladder cancer［J］.Urology，2012，79（3）：620-625.

［10］ Mitra AP，JordàM，Rj C.Pathological possibilities and pitfalls in detecting aggressive bladder cancer［J］.Curr Opin Urol，2012，22（5）：397-404.

［11］ Moonen PMJ，Kiemeney L，Witjes JA.Urinary NMP22®BladderChek®test in the diagnosis of superficial bladder cancer［J］.Euro Urol，2005，48（6）：951-956.

［12］ 那彦群，叶章群，孙颖浩，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］.2014版.北京：人民卫生出版社，2014：21.