腹膜后淋巴结清扫与化学药物治疗在睾丸非精原细胞生殖细胞瘤治疗中的选择：孰优孰劣？

赵奔 彭平 张明生 袁响林

腹 膜 后 淋 巴 结 清 扫 （retroperitoneal lymph node dissection，RPLND）以及化学药物治疗均为睾丸非精原细胞生殖细胞肿瘤（nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT）患者睾丸切除术后重要的初始治疗手段，其中血清肿瘤标志物阴性的Ⅰ期和部分Ⅱ期NSGCT患者，在接受RPLND或化学药物治疗后均可获得相近的长期肿瘤治愈率［1-6］，因此两种治疗选择均被广泛应用于Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT的临床治疗中。事实上，RPLND与化疗两种治疗策略在NSGCT的治疗中，无论是疾病复发率或是不良反应事件上都是有较大差异的，RPLND与化疗孰为最优的管理选择仍然存在争议［7-8］。

近来，随着外科手术的改良和发展，根据腹膜交感神经的解剖施行保留神经的改良RPLND，极大降低了传统RPLND带来的射精功能损伤的发生。数据统计分析指出，采取保留神经的改良RPLND，术后90%以上的患者可以保留正常的射精功能［9-11］。因此，保留神经的RPLND被更广泛地应用于NSGCT的治疗中。与此同时，更短疗程化疗疗效的进一步证实以及更规范的化疗辅助药物的运用，极大降低了化疗不良反应事件的发生，化疗在NSGCT中的应用也同样被广泛认可。因此，随着外科手术的发展，以及更为标准化的化疗方案的制定，RPLND与化疗在NSGCT各阶段治疗中，谁为最优的选择，仍然值得探讨。

一、RPLND与化疗在Ⅰ期NSGCT治疗中的选择

接近50%的NSGCT患者被诊断为临床Ⅰ期NSGCT［9，12-13］，Ⅰ期 NSGCT 初始治疗策略包括积极监测、化疗及保留神经的RPLND。

1.ⅠA期NSGCT：对于ⅠA期NSGCT患者，2015.V1NCCN指南推荐初始治疗可选择积极监测或保留神经的RPLND，并且建议监测为ⅠA期患者最优的选择。Tandstad等［12］的研究显示，临床Ⅰ期NSGCT患者中无淋巴或血管侵犯者，初始治疗选择积极监测，其复发率为13.2%。同样，多项研究统计均表明，ⅠA期选择积极监测治疗的NSGCT患者拥有较低的复发率（10%～15%）以及超 过 99% 的 长 期 治 愈 率［1-2，9-10，14-15］。 因 此，积 极 监测作为ⅠA期患者最优选择方案无可厚非。

2.ⅠB期NSGCT：ⅠB期NSGCT患者的初期管理仍然存在争议［16］，1至2周期BEP方案化疗或保留神经的RPLND均可作为ⅠB期患者的初始治疗选择，甚至部分ⅠB期患者仍可以选择监测作为其初始治疗策略。尽管不同治疗方案选择均可获得99%的长期生存［1-2］，但就复发率而言，不同的治疗选择有着较大差异：初始治疗采用监测的ⅠB期NSGCT患者，其复发率为40%～50%［2，12，15-16］；选择RPLND的ⅠB期NSGCT患者，其复发率为5%～10%［16-17］；选择1至2周期BEP方案化疗的ⅠB期 NSGCT 患者，其复发率为1%～5%［2，9］。因此选择更为积极的化疗或RPLND均可以明显减少ⅠB期NSGCT患者复发的可能。然而，不确定的化疗不良反应以及射精功能异常等外科手术风险的存在仍然是选择这两种治疗方式需要考虑的问题［17］。就RPLND而言，欧洲学者认为，尽管其可以降低复发的可能，但这项治疗方式却拥有最高的治疗负担，最低的治疗效益以及需要优秀的外科医生施行手术以减少射精功能损伤的发生［1］，因此，RPLND可能并非ⅠB期患者最优的选择方式。就化疗而言，尽管患者需要承担可能出现的化疗不良反应以及过度治疗的风险，但目前数据显示，在使用1至2周期短疗程BEP化疗的NSGCT患者中，并未发现严重的长期不良反应事件［7，18-21］。并且对于不能耐受2周期化疗不良反应的患者，可以考虑仅行1周期BEP方案化疗，因为更短疗程的化疗可以获得同样的治疗效果［7，12］。

另一方面，根据是否有淋巴或血管的侵犯，可以将肿瘤标志物阴性的Ⅰ期NSGCT患者分为低危型和高危型。ESMO推荐：低危型患者初始治疗选择监测，高危型患者初始治疗可以选择化疗或监测。而对于保留神经的RPLND的选择，只有在患者拒绝行监测或化疗的前提下才是允许考虑的Ⅰ期NSGCT患者初始治疗措施［1］。因此，在ⅠB期NSGCT的初始治疗选择中，化疗作为第一选择更加优于RPLND。

3.ⅠS期NSGCT：ⅠS期患者表现为血清肿瘤标志物的持续性升高但无病灶的影像学证据。这些患者的初始治疗推荐行4周期EP或3周期BEP方案化疗，而任一方案化疗均优于初期的开放性保留神经的RPLND，因为这些患者几乎均有播散的病变［22-23］。

二、RPLND与化疗在ⅡA／B期NSGCT治疗中的选择

ⅡA／B期初始治疗策略选择仍然存在争议［8］，多项研究显示，ⅡA／B期初始治疗无论选择化疗或RPLND，其生存率均超过95%［3-6］，并且两种治疗选择在复发率或总生存期上均未发现统计学差异［24］。目前ⅡA／B期NSGCT患者的治疗策略主要取决于肿瘤标志物水平、淋巴结直径大小及淋巴结转移的区域位置。ⅡA／B期肿瘤标志物水平持续升高的NSGCT患者，初始治疗应行4周期EP或3周期BEP方案化疗。然而，肿瘤标志物阴性时，化疗或RPLND均可作为ⅡA／B期治疗的选择。

1.ⅡA期NSGCT：对于ⅡA期肿瘤标志物阴性NSGCT患者，有两种治疗选择：①保留神经的RPLND；②4周期EP或3周期BEP方案化疗。若选择保留神经的RPLND，此后，再根据淋巴结活检结果，决定是否行2周期化疗。Weissbach等［24］对RPLND加2周期化疗与单纯多周期化疗两种治疗方式进行分组分析发现，RPLND加2周期化疗组与单纯多周期化疗组具有相同的疗效，并且两种治疗方式在复发率上也无统计学差异，但这项欧洲的研究更加推荐RPLND这一治疗选择，因为RPLND治疗组患者获得了更好的生活质量以及更低的化疗不良反应。考虑到4周期BEP方案化疗所带来的不良反应以及长期不良反应事件的发生，ESMO专家同样推荐淋巴结活检或保留神经的RPLND作为ⅡA期NSGCT肿瘤标志物阴性患者的选择［1］。

2.ⅡB期NSGCT：对于ⅡB期肿瘤标志物阴性NSGCT患者，则需由转移淋巴结的区域位置决定下一步治疗策略，如果影像学结果显示转移灶非局限于淋巴引流区（如，淋巴引流区外的多个淋巴结转移）时，推荐初始治疗行4周期EP或3周期BEP方案化疗，而并不推荐先行RPLND。如果影像学结果显示病灶仅限于淋巴引流区，两种管理策略都是可以的：一种策略是行保留神经的RPLND，后续是否行化疗依据淋巴结活检结果决定；另一种选择是4周期EP或3周期BEP方案化疗。两种管理策略无论在结局或无复发生存率上都是类似的，仅在各自的不良反应事件上具有差异［24-29］。

3.ⅡA／B 期 NSGCT 治 疗 小 结：化 疗 与RPLND在ⅡA／B期NSGCT患者中相似的长期生存及复发率使得两者最优选择之争饱受争议，然而，相关数据统计，在1989年至2002年的12年里，RPLND应用于ⅡA／B期NSGCT患者的比例从1989年的78%下降至2002年的32%，化疗的使用比例则从1989年的22%上升至2002年的68%［8］。这一数据的变化从另一角度反映出近年来RPLND与化疗在NSGCT治疗中地位的改变。这项研究同样指出，化疗与RPLND相比，在肿瘤特异生存上，两种治疗选择并无明显差异，并且即使更多的患者初始选择化疗，实际上，并未增加在整个治疗过程中接受化疗（包括诱导化疗、辅助化疗或复发后化疗）的人数比例［8］。因此，化疗被越来越多的学者认为是ⅡA／B期NSGCT患者最佳选择方案之一，甚至在某些危险因素（异常的肿瘤标志物水平、淋巴结直径大于2cm或转移灶非局限于淋巴引流区）存在下，其选择优于RPLND［8］。因此，尽管RPLND被大多数专家推荐为ⅡA期标准的治疗选择，但近年来选择化疗比例的增加仍然反映出化疗在ⅡA期治疗中与RPLND等同的地位。而对于ⅡB期患者，无论转移灶是否局限于淋巴引流区，化疗均应该作为第一选择，因为，淋巴结直径大于2cm仍然是复发进展的潜在危险因素，而在这种危险因素的存在下，更推荐行化疗［1，2，8，30］。

三、小结

尽管大多数NSGCT患者可以治愈，但是每年仍然有成千上万的患者因为此病丧失生命［2］，因此NSGCT治疗的策略仍有许多可以优化的环节。RPLND与化疗在NSGCT治疗中的选择就是其中可优化的环节之一。

RPLND与化疗两种治疗选择，在Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT患者中均可以获得相同的长期生存。因此，更优方案的选择仍然需要结合复发率以及患者所能承受的治疗负担综合考虑制定。对于ⅠA期NSGCT患者，选择积极监测即可获得理想的长期治愈率以及较低的复发率，因此ⅠA期患者推荐首选监测。ⅠB期患者选择化疗可以带来最低的复发率，并且标准的短周期化疗带来的轻微的化疗不良反应也并未增加患者的治疗负担，因此短周期BEP化疗是ⅠB期推荐的首选治疗方式。ⅡA期患者，无论选择RPLND或多周期化疗，在无复发率或总生存期上均无统计学差异，尽管RPLND较多疗程化疗拥有更低的不良反应，但近来化疗被更多的选择以及初始选择化疗并未增加整个治疗阶段接受化疗的患者比例提示化疗仍然与RPLND具有等同的地位。对ⅡB期患者，化疗或RPLND同样可以获得包括复发率在内的相同的治疗效果，但一个甚至多个与复发进展相关的潜在危险指标的存在，ⅡB期患者仍然推荐化疗作为治疗的第一选择。

表1 Ⅰ期、ⅡA／B期肿瘤标志物阴性NSGCT初始治疗策略

尽管RPLND与化疗均为Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT患者有效的治疗措施，但综合考虑两种治疗手段所带来的不同的疾病复发率以及患者所需承受的治疗负担，化疗更胜一筹（表1），化疗较RPLND更适合作为Ⅰ期及ⅡA／B期NSGCT治疗的第一选择。

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