儿童Turner综合征听力学特点

郝津生苏畅闫洁刘冰姜苏敏张莉李靖李颖刘海红张杰

1、首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，儿童耳鼻咽喉头颈疾病北京市重点实验室

2、首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科

儿童Turner综合征听力学特点

郝津生1苏畅2闫洁2刘冰1姜苏敏1张莉1李靖1李颖1刘海红1张杰1

1、首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，儿童耳鼻咽喉头颈疾病北京市重点实验室

2、首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科

目的探讨中国Turner综合征患儿听力学特点及其相关因素。方法收集2013年5月至2015年7月经我院内分泌科确诊为Turner综合征的18例女性患儿，对其进行耳科学检查及听力学检查（纯音测听、声导抗及声反射阈）。结果18例患儿最小年龄5.5岁，最大16岁，中位数12.50岁。听力正常9耳，占25.00%；传导性耳聋15耳，41.67%，感音神经性聋12耳，占33.33%，其中全频感音神经性聋2耳，中频“U”型感音神经性聋6耳，高频听力下降4耳。对单体型/等臂型与嵌顿型不同核型间就听力损失表型进行χ2检验，P=0.988＞0.05，差异无统计学意义。骨导PTA及4kHz骨导阈值与年龄进行一元线性相关分析，r值分别为0.564及0.606，相应P值均为0.000＜0.01，统计学上具有极其显著差异。结论TS综合征患儿染色体核型与听力损失表型间无相关联系。骨导PTA及4kHz骨导阈值与年龄变化线性相关，即随着年龄增长骨导PTA及4kHz骨导阈值均升高。故随着年龄增长，TS患者相对出现感音神经性聋的风险加大，且听力损失程度增加，建议TS患者长期随访，定期检查听力，及时给予相关治疗。

Turner综合征；耳聋；听力学

HAO Jinsheng1,SUChang2,YAN Jie2,LIUBing1,JIANGSumin1,ZHANGLi1,LIJing1,LIYing1,ZHANGJie1

1.DepartmentofOtorhinolaryngology Head and Neck Surgery,Beijing Children'sHospital;Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,Head and Neck Surgery;Beijing Instituteof Pediatrics,CapitalMedicalUniversity, Beijing 100045,China

2.Departmentof Endocrinology,Beijing Children'sHospital,CapitalMedicalUniversity

Turner综合征（Turner syndrome，TS）由Turner在1938年首先描述，也称Turner综合征。本病由X-染色体异常所导致，X-染色体异常可为染色体整条缺失或部分异常改变。TS在新生女婴中的发病率大概为1/20000[1]，主要导致身材矮小和卵巢发育异常。出生身长/体重落后，青春期落后明显，成年身高平均身高落后20cm，子宫小或缺如，大部分患儿智力正常。除此之外，TS患者常伴有耳部疾病及听力异常。外耳畸形可见于耳位低、杯状耳及外耳道狭窄[2,3]。TS患者常合并听力异常包括传导性聋、感音神经性聋及混合性聋。既往文献报道中，TS患者传导性耳聋的发生率从6%[4]～43%[5]，常继发于慢性或反复发作的中耳炎，而在年幼及青春期前的女性中最为多见。而关于TS患者合并感音神经性耳聋的发生率各家报道不一。澳大利亚的Makishima T[6]报道感音神经性耳聋的发生率为9%，而瑞典HultcrantzM[7]研究中的数据高达83%。以上多数文献报道均为欧美地区，截至目前亚洲仅有日本及台湾地区共79例TS患者听力学分析报道，而我国尚无正式相关数据资料。本文就我院确诊的TS患者进行详细的听力学研究分析，以了解国内TS患者听力损失形式和程度的特点及其相关因素。

1　资料与方法

1.1临床资料

收集2013年5月至2015年7月在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科诊断为Turner综合征的18例女性患儿，并均通过染色体检查以确诊。年龄最小5.5岁，最大16岁，年龄中位数12.50岁。

1.2诊断标准

1.2.1Turner综合征诊断标准[8]

①临床主要表现为身材矮小（低于同龄均值2.5标准差以上）；②表现有与性腺发育不全有关的躯体异常或心血管畸形；③青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高；④青春期原发性或继发性闭经；⑤新生儿颈蹼或先天性淋巴水肿；⑥多种躯体畸形，如大动脉狭窄或马蹄肾；⑦染色体核型检查。

1.2.2听力学诊断标准

1.2.2.1听力分型[9]

最后，师生一起总结本节课的内容，评价学生是否完成以下学习目标：知道急救电话沟通的注意事项知道并能判断出血的类型；说出止血的方法；知道人工急救的方法；学会止血包扎；学会人工呼吸和胸外心脏按压的基本方法。

①传导性聋：在0.5、1、2及4 kHz气骨导PTA（pure tone average）差值＞10 dB HL且骨导PTA≤25dBHL；②感音神经性聋：气骨导差值≤10 dBHL且骨导PTA＞25dBHL，即单纯型感音神经性聋。③混合性聋：气骨导差值＞10 dB HL且骨导PTA＞25dB HL。此外，TS合并感音神经性聋的病人中还有两种略为特殊的形式[10]，即中频“U”型感音神经性聋：自1-2kHz骨导较相邻低频及高频差值＞10 dBHL；高频型感音神经性聋：8kHz气导＞25dBHL或4kHz气骨导差值≤10 dBHL且骨导PTA＞25dBHL。

1.2.2.2听力损失程度分级（参照WHO1997年听力减退分级标准）①轻度26～40 dBHL；②中度41～60 dB HL；③重度61～80 dBHL；④极重度≥81dBHL。

1.3方法

1.3.1耳科学及听力学检查

全部TS患者均由北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科专业医师进行详细问诊（包括既往史及现病史），查体及电耳镜检查。之后完成听力学检测。纯音测听采用丹麦Medsen-Conera)听力计，于本底噪音小于25 dB的测听室内进行检测，使用退10进5的方法，每个频率重复3次，分别在0.125、0.25、0.5、1、2、4及8 kHz频率上记录气导听阈，在0.25、0.5、1、2及4 kHz频率上记录骨导听阈。声导抗检查采用德国Mai⁃co-MI34中耳分析仪，常规应用探测音226Hz进行测试鼓室压力、声顺值和镫骨肌反射阈。鼓室导纳图遵循Jerger分型标准（1980年）。

1.3.2观察指标

①TS患儿核型与听力损失表型的关系；②TS患儿染色体核型与鼓室压图的关系；③TS患儿年龄与气导PTA、骨导PTA、4kHz骨导及8kHz气导阈值进行一元相关分析。

1.3.3统计学处理及分析

采用SPSS16.0软件包进行所有数据的统计学分析。采用卡方检验用于组间患病率的比较，Fisher确切概率法用于样本小于40的样本；采用Person相关分析对流行病学影响因素进行相关分析。认为P＜0.05具有显著的统计学意义。

2　结果

2.1病史

既往曾有反复中耳炎（每年至少4次急性中耳炎发作）病史的10人，占全部病人（18人）的55.55%，未发现鼓膜切开及置管的患者，也无合并慢性化脓性中耳炎或胆脂瘤病的患者。1人曾行腺样体切除术，1人曾行腺样体、扁桃体切除术。确诊后服用生长激素治疗15人，其中2人由于特殊原因中途停药。

2.2查体

查体中见颅面部畸形9例，占50%，其中小下颌3例，外耳道狭窄2例，高腭弓4例。电耳镜检查中见鼓膜增厚3耳，内陷5耳，外凸2耳，气液平3耳。

2.3听力学检查

全部18名患者共36耳，接受了纯音测听及声导抗检查。结果显示听力正常9耳；传导性耳聋15耳，其中分泌性中耳炎9耳；感音神经性聋12耳，其中全频感音神经性聋2耳，中频“U”型感音神经性聋6耳，高频听力下降4耳，全部病人中未发现混合性耳聋。轻度听力下降6耳，中度听力下降2耳，未发现重度和极重度聋。声导抗检查，“A”型17耳，“As”型9耳，“B”型6耳，“C”型4耳。

2.4基本病例资料统计（表1）

2.5Turner患者染色体核型与听力损失表型的关系（表2）

染色体分型　感音神经性聋（耳）传导性聋（耳）　正常（耳45X 46Xi(Xq) 45X/46Xi(Xq) 45X/46XX 45X/46XY单体型/等臂型嵌顿型65 86 65

2.6本研究中将气导PTA、骨导PTA、4kHz骨导及8kHz气导阈值分别与年龄进行一元相关分析，结果见表3。故骨导PTA、4kHz骨导与年龄线性相关性有显著意义，见图1及图2。进一步做线性回归方程分析，结果分别为Y(骨导PTA)=1.665X(年龄)-12.667和Y(4kHz骨导阈值)=2.087X(年龄)-20.477。气导PTA、骨导PTA、4kHz骨导及8kHz气导阈值分别与年龄（表3）

?

图1　骨导PTA随年龄增长而上升

图2　4kHz骨导阈值随年龄年龄增长而上升

2.7中频“U”型感音神经性聋6耳，占所有感音神经耳聋患者的50%。其中83.33%“U”最低点位于1kHz，平均骨导听阈下降18 dBHL。

3　讨论

3.1TS患者合并反复中耳炎病史的发生率从12%[11]至91%[6]不等。而在本组资料中，反复中耳炎发作率为55.55%。回顾各文献报告中反复中耳炎的发生率差别较大，分析其原因应与其年龄构成比有关。如Morimoto N[11]中提出反复中耳炎发病率为12%，其资料年龄为8-40岁；而Makishima T[6]资料年龄范围是1-16岁，中耳炎的发作率在90%以上。可见年龄分布偏低，中耳炎的发作率显著增高。这符合低龄儿童易罹患中耳炎的规律。近期，Verver EJ等的文章中患耳部疾病的TS患者占到了68%，因慢性或反复发作的中耳炎而鼓膜置管的患者为高达65%，其中鼓膜形态改变最常见的是鼓膜增厚，占22%，更有5%的患者合并中耳胆脂瘤[10]。源自第一、二鳃弓先天发育异常的颅面部形态学改变导致乳突腔含气不良及咽鼓管功能障碍，可能是TS患者合并反复中耳炎发作的原因之一[12,13]。Van Borsel[14]及Serra,A[5]均指出低年龄及未成年TS患者更易罹患慢性或反复发作的中耳炎，从而造成言语-语言发育障碍最终导致学习能力的下降，故Hall J.E[15]提倡早期积极地给予这部分患儿鼓膜置管治疗是必要而有效的措施。就本组中耳炎的高发生率，同样提示了对于患儿听力规律的随访的重要性及必要性。

3.2TS染色体异常核型与听力损失表型间的关系中，2004年Ostberg JE（138例）[16]指出传导性耳聋与单体型45,X有着密切相关性，而BergamaschiR（176例）[17]也提出了同样观点。但是，台湾学者Chan KC（46例）[18]在研究中只发现传导性耳聋与反复中耳炎存在较为紧密的联系，并未发现与单体型45,X的关联性，考虑其原因可能与样本量较小有关。Barrenas,M指出感音神经性耳聋与X染色体断臂缺失有关[19]，而GawronW[20]也认为感音神经性耳聋多见于单体型45X组。理论上讲，单体型及等臂型X染色体缺失严重，病理临表型常常较严重，而嵌顿型略好。Verver EJ通过线性回归分析，发现单体型及等臂染色体较嵌合型无论在气导或骨导听力损失都更为严重[10]。本研究中Turner患者染色体核型检查中单体型45X共7例，占38.89%；等臂型2例，46Xi(Xq)，占11.11%，其余为嵌顿型9例，占50%。对单体型/等臂型与嵌顿型听力损失表型进行χ2检验，P=0.988＞0.05，故认为两组之间差异不具有统计学意义（见表2）。分析其原因，不排除与样本量较小有关。而在染色体核型与鼓室压图的关系分析中，对单体型/等臂型与嵌顿型声导抗分型进行χ2检验，结果P=0.069＞0.05，故两组间差异也无显著性意义。

3.3TS患者合并全频感音神经性耳聋并不多见，在本组资料中，全频感音神经性耳聋仅一例，占全部患儿的5.56%，听力损失程度为轻度。表型上更多见于以下两种：一种为高频听力损失。Hederstierna,C[21]发现的TS患者在青少年时期即可伴有感音神经性耳聋，且随着年龄增长，发病率逐渐增高，而高频听力下降的年长者远多于青少年。BarrenasM L指出单体型及等臂型患者随着年龄增长听力损失恶化也更为严重[2]。本研究中将年龄与骨导PTA及4kHz骨导阈值进行一元相关分析，r值分别为0.564及0.606，相应P值均为0.000＜0.01，故发现年龄与骨导PTA及4kHz骨导阈值高度相关。随着年龄增长骨导PTA及8kHz骨导阈值均升高（见图1及图2），增加了罹患感音神经性耳聋的风险。本组资料中年龄最大为16岁，故年龄进一步增高后听力水平如何变化尚不得知，应对患者进行长期随访，以观察听力学变化。而年龄大小与气导PTA及4kHz气导则无相关性。

而另一种是中频听力损失TS患者中最为特征性的听损形式为双耳对称性中频下降的感音神经性耳聋（midfrequencydipsensorineural hearingloss-MF-SNHL），也称之为“Turner型”感音神经性耳聋。1997年Hultcrantz M[22]报道了40例年龄16～34岁的TS患者听力损失形式中，MF-SNHL占了50%，降低最大幅值常常在2KHz，平均听力损失为35dB HL。其核型多为45,X或45,X/46Xi(Xq)，常见于青少年和成年早期。本组研究中MF-SNHL共6耳，占到全部SHL的50%。5耳骨导最大降幅均位于1KHz，平均骨导听阈下降18 dBHL，分析降幅不大的原因可能与年龄构成比有关。然而，这些合并MF-SNHL的TS患者今后是否会出现高频听力障碍尚不得而知，仍需长期随访工作。

3.4混合性耳聋在TS患者中的发病率为3%[4]～23%[23]，在研究中未见此类听力损失类型。

3.5关于TS患者的致聋原因目前尚未明确。研究发现，雌激素是通过其在内耳中的受体发挥着对听力的影响[24-27]。此外，雌激素还可以促进细胞再生来影响听力[28]。提示我们在今后的工作中应该对TS患儿的雌激素及促性腺激素检测指标与与其听力水平做统计学分析，以了解其关联性。Therman E及Crocker M[29,30]等认为TS患者出现的临床症状。如卵巢发育不良、身材矮小等，都与X染色体重排有关，从而导致了X染色体上的某些基因活性降低而无法逃避失活，造成相关的TS症状。近年来有学者认为，这种听力损害可能与X染色体的短臂缺失有关。本组资料18例TS患儿（36耳），仅见五种染色体核型。提示我们应该进一步扩大样本量，以求尽量涵盖更多的染色体核型，充分了解核型与听力损失间的关系。2006年Hamelin CE等[31]研究基因印记对于TS患者听力的影响时，发现拥有母源性X染色体多的患者比其他患者患SNHL的比率低，为基因印记对于TS患者发生SNHL的作用提供了证据。所以母源性的X染色体上基因剩余的多少和患者的听力状况有关，这解释了与X染色体缺失很少的患者相比，核型为45,X和46,i(Xq)的患者听力恶化速度加快的原因。

综上所述，TS所造成的听力障碍的具体机制尚未研究清楚，可能是雌激素、染色体及基因等多因素造成的结果。随着更广泛、更深入的研究，希望最终可以探明听力障碍的发病机制，从而更好地对患者进行诊断和治疗。国内目前尚无系统地关于TS患者听力学的研究。按TS的发病率，我国病人应不在少数，虽自幼发病，但往往在年龄略低时，无明显听力损失或听力损失轻微，家长甚至内分泌科医师忽视了对其听力的关注。目前，了解并初步探究TS患儿听力学的状况及特点，对于深入研究其内在联系打下了坚实的基础。积极地关注他们的听力情况并给予及时、适当及有效的治疗，不仅对于TS患者本身，对于其家庭乃至整个国家更是有着重要的意义。本研究中统计结果明确地指出了随着年龄增加，TS患者出现感音神经性聋的风险加大，建议TS患者定期检查听力，一旦听力下降，尽早就诊及做相应治疗。同时尚未发现染色体核型与听力损失表型之间的联系，考虑是否与样本量少且年龄分布较为局限有关。今后工作重点不仅应加大样本量，而且更应对于现有资料进行长期严密的随访，最终充分掌握TS患者的听力学的特点、相关影响因素及演变过程。

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Audiologic featuresof ethnic chinese patientsw ith turner syndrome

ZHANG jieEmail:stzhangj@263.net

Objective To report hearing features of a group of Chinese patientsw ith Turner syndrome and possible causative factors.M ethods Eighteen patients diagnosed as TS(median age 12.50 years，range 5.5-16years)between May 2013 and Jul2015,were included in this study.Medicalhistory and karyotypeswere recorded and otologic and audiologic evaluation was performed.Results Audiometric data in the 18 cases revealed normal hearing in 9/36 ears(25.00%),conductive hearing loss(CHL)in 15/36 ears(41.67%)and sensorineural hearing loss(SNHL)in 12/36 ears(33.33%).Audiograms among earsw ith SNHL were“flat”in 2 ears,“u-shaped”in 6 ears and“sloping-down”in 4 ears.Monosomy 45X/ isochromosome and mosaicism were not associated w ith audiogram types(P=0.988＞0.05).The bone conduction pure tone average threshold and bone conduction threshold at 4 kHz were correlated closely to age(P＜0.01）.Conclusions From our results,types of the chromosome in childrenw ith TSare notassociated w ith audiogram patterns.However,bone conduction pure tone average threshold and bond conduction hearing threshold at4 kHz hasa linear relationship to aging. Regular otologic examination and continuous audiologic evaluation are crucial and necessary for determination of proper treatment.

Turner syndrome；Hearing loss；Audiologic

R764.4

A

1672-2922（2015）03-440-05

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.013

郝津生，医学硕士，副主任医师，研究方向：儿童耳科学

张杰 ，Email：stzhangj@263.net

2015-9-8)