万古霉素对幼儿听力的影响研究

杨扬　周怡　张杰　刘冰　刘海红　张亚梅　刘世琳　张晓絮　陈敏

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室（北京100045）

万古霉素对幼儿听力的影响研究

杨扬周怡张杰刘冰刘海红张亚梅刘世琳张晓絮陈敏*

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室（北京100045）

目的观察万古霉素的使用对幼儿听力的影响。方法回顾分析于2014年1月至2014年6月北京儿童医院感染科收治的急性感染患儿，治疗方案中使用万古霉素的患儿22名，分别在用药前及用药后进行听力学检测，分析患儿用药前后、伴随用药、不同用药时长的听力阈值、阈值潜伏期情况；比较万古霉素近期药效对听力的影响；分析用药后肝肾功异常情况与听力学的关系。统计学方法为配对t检验或秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。结果共纳入2月-59月患儿22名，中位数年龄为28月，所有患儿用药前后的听性脑干反应阈值、Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潜伏期及Ⅰ-Ⅴ波间期变化均无统计学差异；合并用药组（13例）和非合并用药组（9例），组间听力学变化无统计学差异；依据肝肾功能结果分正常组（14例）和异常组（8例），组间听力学变化无统计学差异；依据用药时长分小于10天组（12例），大于10天组（10例），组间听力学变化无统计学差异。结论1）万古霉素中短期的使用对幼儿的听力无明显损害；2)合并用药、用药时长、伴发的肝肾功能损害没有增加听力损害的风险

万古霉素；听力学；儿童

万古霉素属糖肽类抗生素,由东方链霉菌菌株所产生，其结构为线性多肽，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌有较强的杀菌作用[1]。万古霉素相关不良反应主要包括肾毒性和耳毒性。有文献提出年龄大于53岁的成人在单独使用万古霉素治疗后出现了高频听力下降的比例高达19%[2]，万古霉素的临床应用是否会对儿童的听力产生影响目前没有明确的数据，同时听力学特征描述也缺少相关报道。我们选取了我院2014年1月至2014年6月间使用万古霉素的患儿22例分分析使用万古霉素前后听力学变化的差异，以期为临床应用提供指导。

1　资料与方法

1.1临床资料

22例中男孩11例，女孩11例，男女比为1:1；年龄2个月～4岁11个月，中位年龄为2岁4个月。入组病人均为罹患重症肺炎的病人，其中9例合并有胸腔积液，1例合并有脓毒血症，万古霉素的治疗疗程最短7天，最长25天，平均9.5天，所用病人经治疗后肺炎均达到治愈标准。随访时间为一个月。

入组标准：住院期间使用万古霉素-稳可信,日本礼来公司；声阻抗检查为A型曲线或“双峰型”。

排除标准：既往有感音神经性耳聋病史；伴有先天颌面部发育畸形；治疗期间合并使用其他耳毒性药物,合并化脓性脑膜炎患儿（考虑到化脓性脑膜炎本身导致听力障碍发生率约为10-30%[3]，故予以排除）。

分组情况：（1）依据是否同时使用其他抗生素，分为合并用药组及非合并用药组。（2）依据万古霉素疗程，分为小于等于10天组及大于10天组。（3）依据用药后有无肝肾功能异常，分为肝肾功能正常组及肝肾功能异常组。

1.2治疗方法

入院后血和/或痰、脑脊液、分泌物培养结果为肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、星座链球菌药敏试验对万古霉素敏感。根据患儿年龄、体重计算用药剂量均为15mg/kg，间隔12 h给药1次。

1.3听力学检测项目

听力学检测：声阻抗检查和听性脑干反应阈值。对所有研究儿童均进行诱导睡眠，诱导剂为10%水合氯醛。测听室本底噪音＜25dBnHL。

听性脑干反应阈值采用丹麦ICS公司诱发电位仪，TDH39型耳机，记录电极置前额发际，参考电极置同侧乳突区，极间电阻≤5kΩ，用连续短声交替波刺激；滤波宽带100-3000Hz，扫描时间10ms，速率21.1次/秒，叠加次数1024次；每耳至少重复2次，以能引出可重复波Ⅴ的最小刺激声强作为反应阈值。

结果判断：正常标准：以反应阈≤30dBnHL为听力正常标准；

异常判断标准[4]：主波I、III、V消失或分化不良，重复性差；I、III、V波潜伏期与I-V波间期延长。

1.4观察指标

所有入组患儿的用药前、用药后一个月听性脑干反应阈值、I波III波、V波潜伏期及I-V波间期，及各观察组内患儿的听性脑干反应阈值、I波、III波、V波潜伏期及I-V波间期及阈值变化（即用药前后的差值）。

1.5统计学处理

对上述各项记录数据进行分类和汇总处理，采取统计学软件SPSS 20对上述汇总数据进行分析和处理，所有入组患儿的用药前后的听力变化采用配对t检验，两组间的听力学变化比较采用秩和检验，P＜0.05具有统计学意义。数据结果用均值±标准差表示。

2　结果

22例入组病人均顺利完成用药前后的听力学资料的采集，相关结果如下：

2.1一般信息

入组病人随访至用药后一月，无失访病人，所有病人均无合并其他已知的耳毒性药物。入组病人中合并使用其他抗生素的病人共13例，其中合并用药为头孢菌素类的10例，合并用药为青霉素类的3例。病人分组情况详见表1。

表1　患儿临床资料

2.2用药前后听力情况，用药前后的听力学变化无统计学差异，详见表3。用药前后听阈、I、III、V波潜伏期、I-V波间期变化无统计学意义，但是III、V波潜伏期及I-V波间期在用药前后都有延长。

表2　病原学检查结果

表3　用药前后的听力学变化

2.3有合并用药组和无合并用药组的听力变化情况，两组间的听力学变化无统计学差异，详见表4。

表4　有无合并用药的听力学变化

2.4疗程多于10天组及疗程小于等于10天组的听力变化情况，两组间的听力学变化无统计学差异，详见表5。

表5　不同疗程的听力学变化

2.5肝肾功正常组和肝肾功异常组的听力变化情况，两组间的听力学变化无统计学差异，详见表6

3　讨论

万古霉素化学分子式为：C66H76Cl3N9O24，其药代动力学参数：清除半衰期（half life,T1/2）为4～8小时。可能的副作用有：低血压、心动过速、静脉炎、肾毒性、耳毒性、高敏反应、寒战、皮疹以及发热等，其中耳毒性最受关注。近年来，革兰阳性菌在细菌感染中比例日益增高，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎链球菌(PRsP)，表皮葡萄球菌(MRSE)及多种耐药性结核杆菌(MDRMT)等的出现，逐渐成为医院感染的主要病原菌[1]，导致万古霉素的应用日趋广泛，除了应用于重症监护病房的医院感染和脓毒症病例，它也被用于治疗肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎以及软组织脓肿等病例中[5]。本组研究患儿罹患重症肺炎、脓毒血症、胸腔积液，病原菌检查主要为肺炎链球菌（18/22，82%）,使用常规抗生素治疗无效，具有万古霉素的使用指征。

表6　有无肝肾功异常的听力学变化

万古霉素确切的耳毒性机制尚不明确，文献报道：超高的药物剂量（血药浓度超过80μg/ml）、疗程长、老年及肾功能不全被认为是增加万古霉素诱发听力损害的危险因素[6]，进一步的分析会发现：后面三种因素都会导致万古霉素在体内蓄积，体内药量的增加才是听力损害的真正原因。万古霉素与剂量相关的耳毒性的文献报道[7]是这一分析的有力佐证。本组研究，在用药结束后一月进行听力复查，体内药物基本代谢清除，用药前后听阈变化无显著性差异，提示在推荐剂量下规范用药（本组用药剂量为15mg/kg次，间隔12小时给药）听力损伤的风险较小。但是也有研究认为，即使大剂量的使用万古霉素也不导致耳毒性[8]，单独使用万古霉素耳毒性风险较低[9]。本研究进一步观察合并用药、用药时长以及肝肾功能状态对使用万古霉素的儿童听力的影响，结果显示不同组别间用药前后的听力均无统计学差异，这也进一步证实了规定药物剂量下的药物安全性。

本研究提示了万古霉素使用的安全性，但万古霉素耳毒性机理仍然值得探讨。早期的动物活体实验证明[10-11]，在中小剂量下，万古霉素并不产生耳毒性，只有大剂量和长期使用才有可能出现一定程度的听力损害：在猪的动物试验中，300mg/kg的万古霉素腹腔内持续给药11-17天，听性脑干反应阈值有提高。国内有学者应用内耳器官离体培养技术来观察不同浓度的万古霉素对体外培养耳蜗毛细胞的影响，结果显示：给予不同浓度的万古霉素后离体耳蜗内、外毛细胞未发生坏死和缺失，毛细胞密度与正常对照组无差别，说明万古霉素对体外培养的小鼠耳蜗毛细胞无损伤作用[12]。ABR的I、III、V波分别代表蜗神经、蜗核、外侧丘系的功能，本研究中用药前后均存在III、V潜伏期及I-V波间期的延长，提示声音在蜗后的传导存在延迟，是因为重症感染的影响还是别的原因，有待进一步研究。结合离体培养耳蜗毛细胞的结论[12]，这一结果提示我们万古霉素的耳毒性靶点可能在蜗后。

有研究发现：万古霉素与新生儿听力损伤有关[13]，有报导发生率达6.8%[14]，但新生儿是个特殊群体，其听力损伤的危险因素诸多，如感染、高胆红素血症、低体重、家族史等，研究中发生听力损害的病例不能肯定是单一的万古霉素使用所致。另有万古霉素相关的听力损伤报道，主要考虑与高龄及与耳毒性药物（如链霉素）联用有关[15]。本组病例中没有新生儿病例，对此论点尚不能提供有力支持。在本组病例致病菌种方面，病原学检查主要是肺炎链球菌，目前尚无该菌群造成感音神经性耳聋的文献报道。有报道万古霉素造成的耳毒性病人在用药前就存在肾功能不全[5]，而本组患儿36%（8/22）存在肝肾功能损害，用药后听力并未受到影响。这些结论中的差异提示我们万古霉素耳毒性的研究还需深入。

本研究存在不足之处在于缺乏对万古霉素药物浓度的监测，尚不能肯定药物浓度对听力的影响。由于本组患儿均为幼儿，主观不能描述听力的变化，仅仅依靠一次的听力检测结果不能除外听力的波动。此外，本研究的病例数目较少，尚需进一步扩大样本量以避免抽样误差的影响，仅以目前的研究结果提示：规范用药下的万古霉素使用对儿童的听力而言是安全的;万古霉素中短期的使用对幼儿的听力无明显损害；合并用药、用药时长、伴发的肝肾功能损害没有增加听力损害的风险。

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Effectsof Vancom ycin on Hearing in Young Children

YANGYang,ZHOUYi,,ZHANGJie，LIUBing，LIUHaihong,ZHANGYamei,LIUShilin，ZHANGXiaoxu, CHENMin*
DepartmentofOtolaryngology Head and Neck Surgery，Beijing Children’sHospital;Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,Head and Neck Surgery,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100045,Chin
Corresponding author:CHENMinEmail：cmile@sina.com

Object To determ ine whether vancomycin affects hearing in children.M ethods Twenty two children diagnosed w ith acute infection were treated w ith vancomycin at Beijing Children’s HospitalⅠnfectious Disease Department from January 2014 to June 2014.Patients’hearing was tested using auditory brainstem responses(ABR)before and after vancomycin treatment.Relations between treatmentcourse,co-adm inistered medications,liver and/or kidney functions and hearing results were analyzed using paired t test or rank-sum test,w ith P＜0.05 representing statistical significance.ResultsⅠn the 22 patients(aged from 2 months to 59monthsw ith amedian age of 28months),ABR thresholdsat4 kHz,latenciesofwaveⅠ,ⅠⅠⅠandⅤand theⅠ-Ⅴinterpeak latency showed no statistically significantdifferences before and after vancomycin treatment,orwhen compared between those treated w ith(n=13)orw ithout(n=9)additional co-adm inisteredmedications.Nor did hearing show statistically significant differenceswhen compared between patientsw ith(n=8) orw ithout(n=14)co-existing abnormal liver and/or kidney functions.No significantdifference in hearing was seen between patients treated for less than 10 days(n=12)and those treated beyond 10 days(n=10).Conclusion 1)The use of vancomycin has no damaging effects on hearing in young children over short term.2)However,potentially increased risks for hearing damage associated w ith co-adm inistration of medications,prolonged duration of treatmentorabnormal live/kidney functionsmay need further studies.

Ⅴancomycin；Audiology；Children

R987

A

1672-2922（2015）03-403-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.005

杨扬，硕士，主治医师，研究方向：儿童耳鼻咽喉科学

陈敏，Email：cmile@sina.com

2015-9-8)