儿童耳科学研究

倪鑫张杰

1首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室

儿童耳科学研究

倪鑫1*张杰1

1首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室

倪鑫，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京儿童医院院长、儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室负责人、首都医科大学耳鼻喉科学院副院长、北京儿童医院集团理事长、北京市儿科研究所所长、首都医科大学儿科学系主任；任中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委、中国医院协会儿童医院管理分会主任委员、中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会委员、中华医学会小儿外科协会委员、北京医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会常务委员，《中华耳科学杂志》、《中国耳鼻咽喉头颈外科》等杂志编委。致力于儿童耳鼻咽喉头颈外科事业，从临床到基础，从科研到实践，从新技术开展到人才培养、科研平台的搭建，使儿童耳鼻咽喉头颈外科学各专业得以长足的发展，主持多项国家级和省部级重大科研课题项目，包括科技部国家重大专项1项，国家国际科技合作计划项目1项，国家自然科学基金3项，北京市自然科学基金1项，北京市科技计划项目4项，吴阶平基金4项等，累计金额3000多万元；共参与发表论文113篇，SCI累计大于50分；执行主编专业教材1部，副主编专业教材4部，参编5部。曾获得国家科技成果奖一项、北京市科学技术三等奖一项，并获得国家专利二项，近年获得第九届中国医师奖、北京市“十百千”培养-“十”层次人才等荣誉。

儿童耳科学涵盖临床耳科和儿童听力学的研究，而研究儿童的听力相关问题，不仅仅限于听力学本身，更重要的是儿童疾病会反映听力学的方方面面，其研究领域也就更加广阔。就儿童来说，耳科学研究也越来越受到关注。

1　儿童耳科学之听力的概念

儿童听力学是研究儿童听力性质，听力保护，听力障碍的基础与临床及听力障碍者的教育训练和康复的一门学科。包括听力的预防、评估、诊断、干预治疗以及后期的康复。世界卫生组织年公布的统计资料表明，全世界共有4000余万听力残疾患者，1996年达1.2亿，其中欠发达国家约7800万，发达国家约4200万。到了2001年，这个数字增加到2.5亿。其中新生儿中大约1‰患儿为重度耳聋，青少年患者中该数字上升至1.6‰，病因中先天遗传性占30-39%，后天性占19-30%，病因不清的占31-48%[1-2]。

研究表明，儿童听力和言语发育障碍程度与听力损失发病年龄密切相关，而与社会经济地位、家庭收入等因素关系较小。因此，与成人不同，儿童听力损失如果不能及时发现和救治，患儿就有可能丧失学习语言的机会，在语言、认知和社会-情感发育方面落后于听力正常的同龄人，不但阻碍其言语发育和教育，也给其社会交往、身心发展带来严重影响。因此，发展儿童听力学对于提高我国人口素质意义重大。

2　儿童耳科学相关疾病问题

2.1儿童先天性综合征性疾病

临床中我们经常会见到合并耳聋的先天性综合征性疾病，可以按照伴有其他部位异常分为如下类型：

1）伴随皮肤系统疾病：由于胚胎发源的相同，耳聋常可伴随外胚层的器官异常。Waardenburg综合征（先天性耳聋眼病白额发综合征）：是先天性耳聋中较常见的一种，占所有先天性耳聋的2%-5%，主要为常染色体显性遗传，几乎100%外显，但表达程度各异。临床特征为前额白发，鼻根增宽，内眦外移，虹膜异色及聋哑。在Waardenburg综合征患儿中，虽有虹膜异色，但无明显的视力改变，且该疾病患儿的皮肤毛发色素分布异常也对其日常生活没有十分明显的影响，因此，此类患儿的耳聋症状往往为其就诊的主要原因。约20%～55%伴有重度或极重度感音神经性聋，占先天性聋儿的2%～5%[3]。

2）伴随眼疾：①Usher综合征（聋哑、视网膜色素变性综合征）：属常染色体隐性遗传性疾病，其特点为聋哑伴视网膜色素变性，共分3型：I型表现为重度感音神经性耳聋、前庭反应缺如。Ⅱ型表现为先天性中重度感音神经性耳聋，听力曲线呈下斜型，前庭功能正常。Ⅲ型特点为出生时听力可正常或中度听力障碍，但以后可发展，听力曲线呈下斜型，前庭功能减退并可发展。②Hallgren综合征：耳聋伴前庭功能异常；有非典型性进行性视网膜色素变性，以致视野缩小及夜盲；有多发性神经炎性疾病如小脑性共济失调、眼源性眼球震颤及肌萎缩等。③Refsum综合征(遗传性运动失调-多发性神经炎综合征)[4]：其特点是感音神经性耳聋、色素性视网膜炎、面部畸形、智力和生长发育迟滞，以及小脑共济失调、多发性神经炎等。

3）伴随中枢神经系统疾病：较罕见。①Hürler综合征（怪面形耳聋综合征、糖胺聚糖沉积病IH型）：感音性耳聋伴骨骼变形、矮小、失明、肝脾肿大。耳聋始于婴儿期，逐渐加重，轻度至中度耳聋，有时可伴进行性智力衰退及角膜混浊。②Richards-Rundle综合征：耳聋伴躯干共济失调，智力衰退，性腺功能减退。患儿到5-6岁时，听力完全丧失。

4）伴随颌面及（或）骨骼系统疾病：此类耳聋多属传音性聋，但如病变涉及内耳则同时亦可有耳蜗性聋。①Treacher-Collins综合征(颌面骨发育不全及耳聋综合征)：为常染色体显性遗传，呈不同程度的外显。近60%的病例可由新突变的基因所引起，故而临床上可呈散发状。其特点为颅面骨发育不全（特别是颧骨、下颌骨），双眼外眦下移、巨口、面部瘘管、外耳畸形等。②Goldenhar综合征：又称眼耳椎骨发育异常、Goldenhar-Gorlin综合征、第一鳃弓综合征、第一和第二鳃弓综合征、牛面发育异常等。临床特征为各种程度的面部不对称；患侧可有睑裂狭小；各种程度的耳郭畸形，外耳道狭窄或闭锁，可有面神经径路异常和颅底畸形；5%-15%的病例有智力发育障碍;一侧肾脏缺如、双输尿管、肾异位、肾血管异常、肾盂积水；患侧面部前后径及椎骨体积变小，颞颌关节前下移位，眼眶缩小，颈椎融合；可见单侧颊横裂或假性颊横裂；另也有心脏、肺及胃肠道畸形的报道。③Klippel-Feil综合征（颈-跟-听觉综合征）：其特点为骨骼发育异常，包括先天性短颈、颈椎融合、头偏斜、脊柱侧凸及脊柱裂等，约1/4-1/2患儿伴有感音性和（或）传导性耳聋。耳聋可发生于出生时，也可延迟起病。在延迟起病者，耳聋的程度、听觉减退的发展状况可差别很大。④Willebrand综合征(颈眼耳综合征)：特点为颈短而强直（因颈椎融合），发际低，双侧展神经瘫痪及先天性感音性聋。

5）伴其他畸形：①Pendred综合征（先天性甲状腺肿耳聋综合征）：为常染色体隐性遗传，患儿出生时即有耳聋，严重者成为聋哑，也可为迟发性先天性进行性聋。甲状腺肿多在少年儿童期出现。②Jervell-Lange-Nielsen综合征(耳聋、心电图异常综合征)：为常染色体隐性遗传，特点为先天双侧严重耳聋，心电图Q-T间期延长，患儿常因长Q-T综合征反复发作晕厥，导致猝死。

6）伴随其他异常综合征：①Branchio-Oto-Renal综合征（腮裂、耳、肾综合征、BOR综合征）：为常染色体显性遗传病，不同程度的外显。临床表现为鳃裂瘘管或囊肿，耳郭畸形，听力损害及不同程度的肾脏畸形。②Alport综合征（家族遗传性出血性肾炎耳聋综合征）：为常染色体显性或性连锁显性遗传病，临床特征为肾小球肾炎及感音神经性耳聋。患者如有以下4个标准中的3个，即可诊断为此综合征：a血尿家族史，或伴有肾功能衰竭；b肾脏活检电镜检查示肾小球肾炎；c眼部征象，如前锥形晶体、黄斑周围微粒、白内障和眼性跟震等。d儿童期出现高频听力减迟，并呈进行性发展。③Pyle综合征：为颅、干骺端发育不良，听力障碍多呈传导性聋，偶为耳蜗性聋，伴股骨豁开，颅骨变化类似骨硬化病，可因颅骨孔狭窄偶而猝发脑神经瘫痪。④CHARGE综合征：为常染色体显性遗传病，是一种典型的先天性多发器官畸形疾病，也是导致先天失明及耳聋的重要病因，包括：眼部缺损(Coloboma)、先天性心脏病(Heart dis⁃ease)、后鼻孔闭锁(Atresia choanae）、生长发育迟滞(Retarded growth)、生殖器发育不全(Genital hypopla⁃sia)以及耳部畸形或耳聋(Ear defects)等。新生儿发病率为1/8500-12000[5]。⑤Turner综合征（Turner syn⁃drome，TS）由Turner在1938年首先描述，由X-染色体异常所导致，X-染色体异常可为染色体整条缺失或部分异常改变。TS在新生女婴中的发病率大概为1/20000[6]，主要导致身材矮小和卵巢发育异常。出生身长/体重落后，青春期落后明显，成年身高平均身高落后20cm，子宫小或缺如，大部分患儿智力正常。除此之外，TS患者常伴有耳部疾病及听力异常。外耳畸形可见于耳位低、杯状耳及外耳道狭窄[7,8]。TS患者常合并听力异常包括传导性聋、感音神经性聋及混合性聋。

2.2非综合征性儿童遗传性耳聋

非综合征性遗传性耳聋（Nonsyndromic hearing loss,NSHI）患者，耳聋为其特异性症状，一般不伴有其他耳外组织的异常和病变。约占遗传性耳聋的70%[9]。至今已经定位的非综合征型耳聋基因座有84个，其中常染色体显性遗传41个（公开发表33个，人类基因命名委员会命名39个，字符为DFNA）；常染色体隐性遗传32个（公开发表29个，命名31个，字头为DFNB）；常染色体显性修饰基因座1个（公开发表1个，命名1个，字头为DFNM）；X连锁遗传8个（公开发表5个，命名8个，字头为DFNX）；线粒体DNA突变基因2个（公开发表2个）[10-11]。研究发现在导致遗传性NSHL的耳聋相关基因位点中，中国人NSHI与mtDNA12SrRNA、SLC26A4、GJB2、GJB3等密切相关，其中缝隙连接蛋白B2（gap junction protein bate-2，GJB2）基因突变最为常见，约有50%的常染色体隐性遗传的NSHL患者存在该基因的突变[12]。

3　新生儿听力筛查

听力障碍是常见的出生缺陷，美国儿科学会年公布的数据表明[13]，正常分娩的新生儿，双侧听力损失的发生率约为0.1%-0.3%，其中重度和极重度听力障碍发病率约为0.1%。在新生儿重症监护病房中，这一数字可高达2-4%[14]。我国山东省妇幼保健院对例新生儿进行听力筛查，报道其单侧和双侧听力损失的发病率为0.59%[15]。

新生儿听力筛查是20世纪70年代首先在欧美国家发展起来的一项医学实用技术，至上世纪末得到飞速发展。1989年北京市耳鼻咽喉科研究所在北京市儿童医院新生儿科开展以听性脑干诱发电位为主要手段的神经听觉检测的系列工作，开我国新生儿听力筛查之先河。1996年5月北京、山东开展新生儿听力普遍筛查项目。在进行大量前期技术准备的基础上，中国残联、卫生部等个部委联合下发“关于确定爱耳日的通知”中，首次提出贯彻预防为主的工作方针，把新生儿听力筛查纳入妇幼保健的常规检查项目，并将这项工作明确为卫生部门的工作职责之一。卫生部于2004年组织专家撰写、出版《新生儿听力筛查》培训教材[16]，并发布了“新生儿疾病筛查技术规范”。自此，新生儿听力筛查在中国得到极大推广。

根据美国婴幼儿听力联合会制定的听力筛查目标—永久性双侧或单侧，神经性或传导性听力损失，语言频率（500-4000Hz）平均≥30-40dB，目前公认的新生儿听力筛查的一线方法是听觉生理测试，而非行为观察测听。美国儿科研究院政策发表中提出理想的新生儿听力筛查方法的几个指标，其中假阳性率≤3%，未通过率≤4%，假阴性率为0。而采用耳声发射进行新生儿听力筛查，初筛未通过率要求5-20%，复筛未通过率＜4%[17]。

听力筛查目前存在的问题如下：①听神经病的漏诊问题：目前国内缺少筛查网络及数据库，对于有听神经病高危因素（感染、新生儿高胆红素血症、新生儿期严重疾病、全身性、遗传性、代谢性、毒性或炎性神经病的部分表现、自身免疫病等）的患儿，即使通过初筛也应进行相应的随访。②迟发性进行性听力损失的筛查问题：迟发性进行性听力损失是指患儿在新生儿期ABR V波反应阈值≤30dB nHL，因此可以通过ABR、TEOAE、DPOAE等各种生理学筛查，但8-12个月时进行视觉强化测听，发现其所有频率刺激强度均大于40dB甚至有重度听力损失。也有报道迟发性听力减退的发病年龄可以到5岁半[18]。因此，跟踪随访的目标人群不能只包括有高危因素的初筛正常儿。但是，如果将随访目标扩大到所有新生儿甚至学龄期儿童，儿童听力学工作任重道远。

新生儿听力筛查不能发现迟发性和获得性听力损失，因此对各年龄段儿童均需要进行听力筛查。儿童听力筛查在弥补新生儿听力筛查的局限性、发现儿童迟发性听力损失及暂时性听力损失等方面发挥着重要作用[19]。2003年北京市卫生局颁发《北京市0-6岁儿童听力筛查、诊断管理办法》重点突出了通过1个月或42天筛查后的0-6岁儿童，8-12月龄筛查一次，6岁以前每年筛查一次。

4　儿童人工耳蜗植入与言语评估

上世纪年80代中期，人工耳蜗就已被证明是一种治疗极重度听力损失的有效方法。1990年起美国批准Nuleus22导人工耳蜗用于儿童重度和极重度听力障碍治疗[20]。我国接受人工耳蜗植入的儿童每年达3000例以上。随着人工耳蜗植入数量日益增多，听力学家、耳科医生和康复机构发现不同患者的获益程度有着天壤之别，甚至耳聋病史相同且使用同种人工耳蜗系统的患者，其交流能力也有着巨大差别[21-23]。

这些差异提醒我们必须关注人工耳蜗效果评估问题，建立人工耳蜗植入术后效果评估体系，帮助我们制定听力康复目标，选择适当的教育计划，修正人工耳蜗植入的适应症以及判断人工耳蜗植入后效果，这就意味着深层次的听力学范畴问题。

国际、国内多家中心和康复机构都在致力于此方面的研究。总的来说，现有的各种评估方法都不外乎从描述性分析和量化分析两个角度出发，定量或定性地测试人工耳蜗植入后儿童的听力、言语识别能力、发声能力和语言能力。描述性分析方法主要是通过问卷形式了解儿童在植入人工耳蜗后听力、言语和行为等方面变化。量化分析方法是指采用各种量化指标，定量评估效果，而量化指标的选择又分主观和客观类主观量化指标是指用各类量表进行言语感知能力和言语识别能力评估，术后的心理物理测试以及听力学测试如声场测听。客观指标主要指指导术后调试的各种客观阈值。但是，由于汉语发音的特殊性，对中国儿童进行言语能力评估时，还要特别注意发音时四声声调是否准确[24]。声调在汉语中有着非常重要的意义，所以锻炼听障儿童辨听声调是很重要的。大多数听障儿童在四个声调的辨听中，三声和四声的准确性比较高，其实他们主要是靠时长来判断的。一般发音时三声时长最长，而四声时长最短。一声和二声听辫的准确率比较低，经常混淆[25]。而在言语康复中，语言能力的康复更能体现听力康复的价值和意义，其难度也是不言而喻的。对于临床评价中，主观检测的量表、问卷较多，IT-MAIS/MAIS-婴幼儿有意义听觉整合量表、MUSS-有意义使用言语量表、SIR-言语可懂度分级、Little ears-小龄儿童听觉发展问卷。但总有不尽人意之处，因此临床听力学家希望寻找可靠而且客观的方法来估测行为阈值，以提高人工耳蜗言语处理器的可靠性及有效性。目前的研究热点主要集中在电诱发听性脑干反应阈、电诱发听神经复合动作电位，以及电诱发镫骨肌反射，等客观阈值测试方法。但是目前客观听力检查的研究仍在探索之中。

不仅于此，在临床实践中，感染性疾病以及药物致聋、儿童突发性耳聋、以及和听力言语康复相关的问题，仍是有非常多的临床问题亟待解决，儿童耳科学的研究领域宽广，未知领域较多，更加需要进行深层次的探索研究，对于独特人群，所涵盖的问题也不可一概以成人标准而论。而这一点也给我们提出更新的挑战。

1Kennedy C,Mc CD.Universal neonatal hearing screening moving from evidence to practice.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 89.2004,378–383.

2Korver AMH,Admiraal RJC,Kant SG,Dekker FW,Wever CC, Kunst HPM,Frijns JHM,Oudesluys-Murphy AM,DECIBEL—Col⁃laborative Study Group Causes of permanent childhood hearing im⁃pairment.Laryngoscope,2011,121:409–416.

3Cullen RD,Zdanski C,Brown C,et al.Cochlear implants in Waardenburg syndrome[J].Laryngoscope,2006,116:1273.

4A.J.Wills,N.J.Manning,M.M.Reilly,Refsum’s disease,QJM 94, 2001,403–406.

5Issekutz KA,Graham JM Jr,Prasad C,Smith IM,Blake KD.(2005) An epidemiological analysis of CHARGE syndrome:preliminary re⁃sults from a Canadian study.Am JMed Genet.2005,133(3):309–317.

6Ranke M B,Saenger P.Turner's syndrome[J].Lancet,2001,358 (9278):309-314.

7Barrenas M L,Nylen O,Hanson C.The influence of karyotype on the auricle,otitismedia and hearing in Turner syndrome[J].Hear Res,1999,138(1-2):163-170.

8Dhooge I J,De Vel E,Verhoye C,et al.Otologic disease in turner syndrome[J].OtolNeurotol,2005,26(2):145-150.

9Walsh T,Pierce SB,Lenz DR,et al.Genomic duplication and over⁃expression of TJP2/ZO-2 leads to altered expression of apoptosis genes in progressive nonsyndromic hearing loss DFNA51.Am J Hum Genet.2010 Jul9;87(1):101-109.

10Prezant TR，Aqapian JV，Bohlman MC，etal.Mitochondrial ribosom⁃al RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness.NatGenet.1993,(3):289-294.

11 Zhao H,LiR,WangQ,etal.Maternally inherited aminoglycotide-in⁃duced and non-syndromic deafness is associated with the novel C1494Tmutation in the mitochondrial 12s rRNA gene in a large Chinese family.Am JHum Genet.2004,74:139-152.

12Walsh T,Shahin H,Elkan-Miller T,etal.Whole exome sequencing and homozygositymapping identifymutation in the cell polarity pro⁃tein GPSM2 as the cause of nonsyndromic hearing loss DFNB82. Am JHum Genet.2010,87(1):90-94.

13American Academy of Pediatrics,Newborn and infant hearing loss: detection and intervention.Pediatrics,1990,103:527-530.

14聂文英，宫露霞.10501例新生儿听力筛查结果.中华医学杂志.2003,83（4）：274-277

15林倩，宫露霞，刘玉俊.2004先天性听力损失的确诊和随访及病因分析.中华耳鼻咽喉科学杂志.2004,39:643-647.

16沈晓明，卜行宽主编。新生儿听力筛查.人民卫生出版社，2004: 3-4.

17Erenberg A，Lemons J，Sia C,et al.Newborn and infant hearing loss: detection and intervention.American Academy of Pediatrics.Task force on newborn and infant hearing,1998-1999,Pediatrics,1999, 103:527-530.

18 Mann T,Cuttler K,CampbellC.Newborn hearing screensmay give a false senseofsecurity.JAm Acad Audiol,2001,12:215-219.

19杨亚利,黄丽辉.儿童听力筛查研究进展[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(5):425-428.

20Steller SJ,Dowell RC,Beiter AL,et al.Perceptual abilities of chil⁃dren with the Nucleus 22-channel cochlear implant.Ear Hear.1991, 12:34-37.

21 John KN,Karen IK,Nancy KM.王直中，曹克立等译.人工耳蜗植入的原理与实践,人民卫生出版社,2003,189-245.

22刘敏,苏振忠,蒋涛.人工耳蜗植入手术和效果评估的研究进展.[J]中国听力语言康复科学杂志,2005,1:30-33.

23Laszig R,Aschendorff A,Schipper J,et al.Current development in cochlear implantation.[J]HNO,2004,52(4):357-362.

24李原,龙墨,周丽君,等.语前聋人工耳蜗植入患者术后问卷调查分析[J]中国听力语言康复科学杂志,2005,6:15-18.

25卢晓月.人工耳蜗术后听觉培建(Ⅱ)听觉培建的具体方法和原则[J]中国听力语言康复科学杂志,2006,4:73-77

R764

A

1672-2922（2015）-03-385-4

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.001

北京市医管局重点医学专业发展计划ZYL201508，北京市医管局临床医学发展专项XM201409

张杰，主任医生，研究方向：儿童耳科学

倪鑫，Email：nixin@bch.com.cn

2015-9-1)