儿童活体肝移植术后他克莫司血药物浓度的监测及其影响因素

李月霞，付鹏，张弋（天津市第一中心医院药剂科，天津，300192）

随着医疗技术的发展，自1989年7月第1例由澳大利亚人Strong进行的儿童活体肝移植术成功以来，肝移植术已不仅仅局限于尸体肝移植。同时，随着儿童活体肝移植术的发展与成熟，针对术后抗排异反应用药的研究对术后生存率的提升也具有重要的意义。移植术后相关免疫抑制剂的合理使用，很大程度上提高了儿童肝移植受者术后存活率，其中应用最多的免疫抑制剂是他克莫司（FK506）。但由于FK506治疗窗较为狭窄，我们需要对其进行血药浓度监测，尤其是针对儿童肝移植受者，明确儿童肝移植受者的血药浓度及其影响因素显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 儿童肝移植受者与供者资料：收集首选以FK506作为基础免疫抑制剂的儿童肝移植受者资料，剔除服药依从性差、信息相对较为不全的资料。回顾性分析本院于2012年6月至2013年11月接受亲属活体供肝肝移植的42例终末期肝病儿童肝移植受者，详细情况见表1。

1.2 免疫抑制方案：首选以FK506作为基础免疫抑制剂，并根据患者个体情况加用吗替麦考酚酯（MMF）和糖皮质激素。FK506起始剂量为0.2～0.3 mg /（kg·d），根据受者血药浓度进行个体化调整，使FK506血药浓度最终达到6～10 ng/ml。

1.3 资料的收集：收集术后1、3、5、7、14天时FK506的用药剂量及其血药浓度谷值（C0）；以丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）作为肝功能主要指标，以血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、白蛋白（Alb）作为肾功能的主要指标，记录术后1、3、5、7、14天的测量值。本数据的缺失值均用序列均数替代。计算儿童肝移植受者的受者移植物体重比（GRBW）。

2 结 果

2.1 儿童肝移植受者FK506达到有效血药浓度的比例 （图1）：从第3天起有60%受者达到有效血药浓度。

图1 儿童肝移植受者FK506达到有效血药浓度的比例

表1 儿童肝移植受者与供者的主要临床资料

2.2 儿童肝移植受者FK506浓度与剂量相关性（图2）：以患者术后1～14天FK506血药浓度与给药剂量进行线性回归分析，其结果不呈线性关系（R2=0.007 5）。

图2 儿童肝移植受者FK506浓度与剂量相关性

2.3 儿童肝移植受者FK506 C0/D与术后时间的相关性（图3）：C0/D随术后时间延长有上升趋势，手术后3天达到平台期，但从术后第5天开始下降，并维持在较为平稳的水平，说明儿童活体肝移植受者C0/D不存在剂量相关性。

图3 儿童肝移植受者FK506 C0/D与术后时间相关性

2.4 儿童肝移植受者肝肾功能及GRBW对FK506 C0/D的影响（表2）：在血药浓度影响因素的逐步回归分析中，结果表明BUN、Cr、AST、GRBW 4个指标对C0/D的影响有统计学意义（均P＜0.05）。

3 讨 论

虽然如今肝移植的发展已经逐步成熟，但在查阅有关文献资料时，我们不难发现关于儿童肝移植的研究却相对匮乏。而儿童肝移植受者与成年人在体内药代动力学、病理及生理上的不同，造成了给药剂量的大小、体内血药浓度的变化、血药浓度达到稳态所需时间以及治疗窗的范围等方面与成年人存在巨大差别。因而，需要利用血药浓度及给药剂量来分析FK506在儿童肝移植受者中的用药规律及血药浓度的影响因素。

表2 BUN、Cr、AST、GRBW对C0/D的影响

儿童肝移植受者使用FK506的初始剂量范围为0.2～0.3 mg/（kg·d），由于FK506的半衰期长且不稳定（儿童肝脏移植者平均半衰期为12.4 小时），需要2～3天才能达到稳态血药浓度，所以儿童肝移植受者术后第1天的血药浓度很低；而且达到有效范围内的比例也很低，术后第3天以后只有60%的患者能达到有效血药浓度，一直到术后14天都维持在这个比例范围内，另外的40%患者仍然不能达到有效浓度。这就提示我们需要频繁进行血药浓度监测，及时调整给药剂量以使血药浓度达到有效范围。

本研究显示，通过对术后1～14天内FK506血药浓度与给药剂量数据的收集并进行线性回归分析，我们发现血药浓度与剂量并不呈线性相关，这也和其他药物在儿童体内的代谢特征一致［1］。由于儿童机体发育尚未成熟，生长发育是一个非线性动态过程，影响血药浓度的因素较成人相比也更为复杂，FK506体内代谢主要经过CYP3A5代谢酶代谢［2］，儿童酶系统发育不成熟，CYP3A5等代谢酶缺失或活性较低，故FK506代谢不完全，使血药浓度增高，造成血药浓度变化波动较大，要及时调整给药剂量以使血药浓度达到治疗窗内［3］。

由图3我们能够看到，FK506血药浓度随时间的变化呈现出先上升，达到最大值后又逐渐下降，最后趋于稳定。通过FK506的谷值浓度分析血药浓度的变化，血药浓度最大值（14.4±11.1）μg/L为术后5天时所测值，自第1天给药起，曲线迅速上升，表明此时FK506体内药量快速吸收、分布，进而曲线逐渐缓慢达到稳态，即最大谷值血药浓度，此时与药物相结合的蛋白达到饱和状态。在血浆中FK506主要与血清Alb及α-1-酸性糖蛋白相结合，所以在术后5天血药浓度主要受Alb及α-1-酸性糖蛋白结合率高低的影响。术后5～14天，血药浓度呈下降趋势是由于术后肝脏恢复期排斥反应明显而使得血药浓度降低。

成人FK506血药浓度与给药剂量呈正相关性，这可能因为成人体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程较为稳定。本研究通过对术后1～14天内儿童FK506血药浓度与剂量做相关性分析，发现并不呈线性关系，这可能是因为：① 儿童机体尚未发育完善，体内药物代谢动力学过程受多种因素影响，较为复杂［4-5］，故在相同给药剂量下也可能产生不同的血药浓度，血药浓度变化波动较大。② 本研究收集的是42例儿童活体肝移植术后1～14天内的相关临床数据，但14天后的血药浓度与剂量的相关性并未统计，故仍需大量实验数据进行统计以支持论点。

本研究在对血药浓度影响因素的逐步回归分析结果表明，BUN、Cr、AST、GRBW 4个指标对C0/D的影响有统计学意义，这也与其他研究结果相一致［6］。肝脏是药物代谢最重要的器官，新生儿肝重量约占体重的3.6%，有利于药物代谢，但药物代谢酶系统尚不成熟和完善，CYP3A5等酶分泌不足或没有，酶活性相对较低，因此，肝代谢药物能力较弱［7］。遗传药理学研究发现，CYP3A5*3多态性是影响FK506个体差异最重要的因素，供肝及受肝患者本身其CYP3A5*3活性直接影响肝功能，从而影响药物的代谢进而影响血药浓度［8］。当今大部分移植中心将儿童肝移植受者的GRBW控制在1%～3%［9］，小于1%有可能增加实质细胞损伤、减少代谢和合成的容量，如果大于5%，则会因为供肝太大而导致血液灌注不足而影响移植物的功能。故要根据移植受者的体重严格计算供体的重量，确保受者在术后的肝功能状态，增加移植物存活率［10］。通过探究影响儿童肝移植受者的FK506用药规律及血药浓度的因素，掌握FK506在儿童肝移植受者体内的代谢特点，定期按时监测血药浓度，及时对给药方案进行合理调整。此外，还应多注意GRBW与术后肝功能的恢复对C0/D的影响，控制适当的GRBW，定期按时监测肝、肾功能的状况，尽量减少对儿童肝移植受者血药浓度的影响以及对预后生活造成难以逆转的影响。