肝移植术后药物性肝损害的临床与病理特点

王政禄（天津市第一中心医院病理科，天津 300192）

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1 概 述

药物性肝损害（DILI）的发生率近年来不断增加，其临床表现及病理改变均无特征性，给临床确诊及鉴别诊断带来了巨大挑战。肝脏移植由于受移植肝脏的保存、患者的免疫及全身状态等诸多因素的影响，导致肝移植受者生理功能降低，使药物性肝损害的发生率较健康人群大幅度增高。因此，应重视肝移植术后DILI的发生，在诊断及鉴别诊断中应密切结合患者用药史、临床表现、生化指标及特征性病理改变进行综合判定。

2 临床特点

肝移植术后DILI临床表现复杂多样，绝大多数药物均表现为不可预期性特点。多种药物的联合应用和程度不等的其他并发症导致DILI的临床表现复杂多样，不具特异性。中草药、化妆品及饮食等也可导致类似的肝损伤表现。

DILI在术后早期和晚期发生率相对较高。抗真菌、细菌及病毒类药物的使用常导致DILI发生。免疫抑制所致肝损害与药物浓度密切相关,症状包括流感样症状、关节酸痛、胃肠道反应、外周血嗜酸粒细胞增多。酶学变化以丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）或胆红素升高为特点。ALT升高最为多见，病变以肝细胞损伤为主。ALP升高显著时肝组织淤胆明显。胆红素升高显著多见于病变严重的病例。各项酶学普遍升高时提示合并其他并发症。

3 临床诊断

① DILI依赖排除性诊断，缜密的调查研究和专家意见是诊断的金标准。诊断需要考虑多方面因素，包括生化损伤类型、药物使用时间、损害恢复所需时间、患者年龄、其他病因和药物的排除、先前可疑药物的病理损伤和药物阳性激发试验的报道。② 实验室检查，基于ALT/ALP的比值（R），可将药物性损伤分为肝细胞型（R＞5）、胆汁淤积型（R＜2）和混合型（2＜R＜5）。生化损伤模式对于组织学损伤程度的预测较差。③ DILI临床评价系统（见表1）。

4 病理学在DILI诊断中的作用

① DILI能引起所有非DILI引起的肝损害类型，但是每种药都有相对局限固定的损伤范围。② 损伤类型的确定对于指示可疑药物或排除药物是很重要的。③ 区分病理的损伤类型，然后与已经报道过DILI引起的损害类型相对比，以发现可疑药物，并排除不可能导致这种特殊损害类型的疾病。④ 损伤类型的区分或胆管完整性的评价只能通过活检，并且这些特征对于预后有一定的预测意义。⑤ 提示损伤发生的机制包括：急性或慢性肝炎损害类型可提示自身免疫的可能性；肉芽组织和嗜酸粒细胞提示过敏性肝病；区带状坏死提示代谢毒物损伤；脂肪空泡提示线粒体的损伤。

5 DILI的临床及病理特点（见表2）

6 肝移植术后DILI的病理表现

6.1 肝细胞水样变性：① 药物经位于腺泡Ⅲ区的肝细胞内细胞色素P450酶系统的作用下代谢转化为亲电子基、自由基等毒性代谢产物而引起的肝细胞损害；② 腺泡Ⅲ区的肝细胞位于肝脏血流的下游，本身功能相对较低，因此，肝细胞变性多见于此区带；③ 直接肝毒性药物引起腺泡Ⅰ区肝细胞损伤。

6.2 肝细胞脂肪变性：① 由毒性代谢产物损伤线粒体并抑制脂肪酸β-氧化和ATP合成导致；② 脂肪变性的出现在药物性肝损害的诊断及鉴别中有重要价值；③ 移植术后大剂量使用糖皮质激素可引起大泡性脂肪变性。

6.3 胆汁淤积：① 药物的代谢产物干扰胆汁分泌和合成功能，并抑制胆管膜的转移性多肽载体而导致淤胆；② 淤胆程度与DILI程度成正比，但与组织内炎症反应及坏死程度无相关性且位置不定，这是与非药物因素导致胆汁淤积的主要区别。

表1 DILI临床评价系统

表2 DILI的临床及病理特点

6.4 肝细胞凋亡、坏死：① 毒性代谢产物的大量生成和长期作用以及细胞因子和其相关受体的影响；② 肝细胞坏死后引起以分叶核白细胞为主的炎细胞浸润，是机体对坏死的正常生理反应。

6.5 肝窦扩张、淤血：① 药物可损伤血管内皮，从而导致肝窦的扩张、淤血引起肝细胞缺血性损伤；② 药物可引起血管壁纤维化；③ 抗肿瘤类药物引起的肝损害多以此类病变为主，并伴有严重的临床表现。

6.6 嗜酸粒细胞浸润：药物诱发机体的变态反应不仅可以增加外周血嗜酸粒细胞的数量，肝实质内也可出现嗜酸粒细胞的浸润。应与急性排斥反应、胆道并发症、寄生虫感染等相鉴别。

6.7 肉芽肿形成：① 移植后由于免疫抑制剂的使用，导致药物引起肉芽肿较小、形态不典型；② 移植术后由于用药种类局限，引起肉芽肿发生率较低。

6.8 其他：① 结节性再生性增生；② 局灶性结节性增生；③ 硬化性胆管炎。

6.9 病理诊断中的鉴别诊断包括：① 保存/灌注性损伤 ；② 急性排斥反应 ；③ 胆道并发症 ；④ 流出道梗阻；⑤ 巨细胞感染；⑥ 肝炎病毒感染；⑦ 原发性胆汁性肝硬化（PBC）复发。

7 总 结

肝移植术后DILI发生率较高，临床症状不典型，诊断时应仔细了解患者药物接触史。常见药物性肝损害的病理表现包括肝细胞变性和胆汁淤积。肝细胞坏死、肝窦扩张/淤血、嗜酸粒细胞浸润及肉芽肿形成均有提示意义。临床考虑DILI时应及时行肝穿刺活检病理检查以明确诊断，了解损伤程度。病理诊断应避免过诊及漏诊，确诊可能是排除性诊断。