重症患者肝损害程度与病情严重度的相关性

周宇航 殷坤 赵擎宇

重症患者肝损害程度与病情严重度的相关性

周宇航 殷坤 赵擎宇

目的 探究重症患者病情严重程度与其肝损害表现的相关性。方法 回顾性研究，分析2009～2011年中山大学肿瘤防治中心ICU收治的、入院时无肝部受累的成人肿瘤重症患者的临床资料，以急性生理学与慢性健康状况评分法II（APACHEⅡ）评估其重症严重程度与包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、白蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）等15项肝功能指标变化的相关性。结果 在符合条件的37例重症患者，APACHEⅡ评分与肝损害程度有密切相关性，尤其是PT、PTA、ALB、白蛋白/球蛋白（A/G）、甘油三酯（TG）、乳酸脱氢酶（LDH）等11项肝功能指标（P＜0.05，｜rs｜＞0.5）。结论 肝损害程度与重症患者病情严重程度呈正相关，临床医生应及时根据病情进展采取相应的护肝措施。

重症患者；肝损害；急性生理与慢性健康评分；相关性

肝脏是维持人体生命活动的重要脏器，重症患者发生多器官损伤时，肝脏常受累，严重的肝损害可导致肝衰竭［1］，病情进一步加重可出现多器官衰竭甚至致死［2］。但在重症患者伴发的肝损害在其临床救治过程中往往未引起足够的重视。现有文献对于疾病严重程度与肝损害程度的关系的研究报告不多见。鉴于肝功能对于重症救治与转归的重要性，我们尝试通过临床资料探讨重症患者疾病严重程度与其肝损害的相关性。

资料和方法

一、一般资料

（一）研究对象 2009～2011年中山大学肿瘤防治中心ICU收治的住院患者，并满足以下条件：（1）年龄超过18岁的成人；（2）在ICU救治超过5天；（3）非肝脏相关肿瘤（包括肝转移）；（4）既往无病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化等其它肝脏基础疾病。共37例。

（二）研究方法 采用回顾性研究方法，收集重症患者的临床诊疗资料，按入组标准严格筛选病例，对符合要求对象的一般性资料（包括年龄、性别、个人慢性疾病史，原发肿瘤）及其入住ICU后1、3、5、7、14、28天的临床表现，以及肝生化结果、血气分析结果、血常规凝血功能指标等，进行摘录、整理和分析。重症患者肝功能损害情况的评估通过所收集15项肝功能相关的生化指标来反映，包括总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DB）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血糖（Glu）、C反应蛋白（CRP）［3-4］；记录心率（HR）、呼吸频率（RR）等临床指标进行APACHEⅡ评分系统［5］。研究计划符合肿瘤防治中心伦理委员的相关规定。

二、统计学处理

将入组患者的APACHEⅡ评分由低到高依次排列，对APACHEⅡ评分所对应15项单项肝功能指标取平均值，采用Spearman等级相关性分析进行各单项指标的相关性分析。对相关系数rs进行假设检验，若有统计学意义则进一步分析相关程度，｜rs｜越接近1则相关程度越高。统计学分析采用SPSS 16.0软件。文中如无特殊说明均认为P＜0.05具有统计学意义；｜rs｜在0.09～0.3之间呈弱关联性，在0.3～0.5之间呈中等关联性，在0.5～1.0之间呈强关联性。

结 果

一、一般情况入选病例中，男性25例（67.57%），女性12例（32.43%），平均年龄（63.73±9.73）岁，最大80岁，最小31岁。其中，高血压8例（25.81%），糖尿病11例（35.48%），冠心病5例（16.13%），肺结核3例（9.68%），肾脏疾病2例（6.45%），胆结石1例（3. 23%），慢性支气管炎1例（3.23%）。（表1）

表1 入选的重症患者慢性疾病及原发肿瘤情况构成比（n=37）

二、相关分析 采用Spearman等级相关分析各单项肝功能指标与APACHEⅡ评分是否存在相关关系及方向，结果见表2。在选取的肝功能指标中，PT（图1）、PTA（图2）、ALB（图3）、A/G（图4）、CRP、TC、TG、LDH的变化与APACHEⅡ评分具有较显著的相关性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），此外，ALT、TP、DB的变化与APACHEⅡ评分也具有一定相关性（P＜0.05，0.3≤｜rs｜＜0.5），其中PT、CRP、TG、LDH、ALT、DB呈正相关，PTA、ALB、A/G、TC、TP呈负相关。而AST、TBIL、GGT、ALP、Glu、GLB的变化则与APACHEⅡ评分的相关性不明显（P＞0.05）。由此可见，肝损害程度与重症患者病情严重程度呈正相关。

图1 APACHEⅡ评分与PT之间的关系

图2 APACHEⅡ评分与PTA之间的关系

图3 APACHEⅡ评分与ALB之间的关系

图4 APACHEⅡ评分与A/G之间的关系

表2 选取的各指标与APACHEⅡ评分的相关性（按照｜rs｜大小排列）

讨 论

临床患者在受到手术、放疗、化疗等重大因素作用下，可能会出现多器官功能损害。肝脏作为人体重要脏器，担负着合成、分泌、代谢、解毒等多项重要功能，重症患者肝脏受累，上述功能受影响，病情可进一步恶化，其受累程度与整体疾病严重程度可能有相关性。

在临床工作中，对于患者重症状况的评估常用APACHEⅡ评分系统，评分与病情严重程度密切相关，分值越高，病情越重［2，6］，本研究用该评分系统对评估患者病情严重程。对肝功能的评估，有文献指PT、ALT等重要［7，8］，本研究中，我们用临床常用的15项肝生化指标，从不同角度帮助评估了肝损害程度。

人体内几乎所有凝血因子均在肝脏中合成，凝血酶原时间与凝血酶原活动度作为凝血因子相关指标，在临床上常被作为肝功能指示的重要生化指标。急性肝损害时PT可显著延长［9，10］，PTA降低［10］，与本文结果一致，且其水平与APACHEⅡ评分的变化具有显著相关性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），表明重症患者疾病的严重程度与肝损害有关。

重症患者发生肝损害时可合并毛细胆管炎，胆红素升高时提示肝损害程度加重，有研究指出TBIL是反映急性肝损害的最佳指导［7］，但在本研究并未有此表现（rs=0.330，P=0.116）。此外，DB与病情严重程度也无明显相关性（rs=0.404，P=0.050），虽然DB的变化趋势与重症患者病情严重程度变化基本一致，样本量不足可能是出现偏差的原因。

人体血浆中大部分蛋白质均由肝脏合成，包括作为血浆中的主要蛋白（40%-60%）的ALB。临床常用TP、ALB作为肝功能的判断指标［11］，而白球比（A/G）间接反映肝功能。蛋白指标的变化对肝功能损害有一定的诊断意义，本研究中，TP与APACHEⅡ评分具相关性（rs=-0.408，P=0.043），而ALB下降以及A/G的水平与APACHEⅡ评分相关性显著（rs= -0.617，P=0.001及rs=0.330，P=0.116），说明了肝损害程度与患者病情进展密切联系。但是，同为肝脏合成的GLB未表现明显相关性（P=0.655），可能是免疫球蛋白主要与免疫因素相关，而重症患者免疫力低下，可见白细胞减少并伴发感染，对GLB水平影响较大。

转氨酶等肝细胞内相对较特异性的酶对于肝脏疾病有一定指示作用：（1）ALT是存在于肝细胞浆里中较特异的酶，当肝细胞受损时即释放入血。鉴于其较高的敏感性和特异性，也有研究将其作为指示肝功状况的唯一酶类指标［12］。本结果的ALT水平与APACHEⅡ具有相关性（rs=0.477，P=0.018），鉴于其相对的高特异性，可认为重症患者病情加重与肝细胞损害有关系。再者，当重症患者的APACHEⅡ评分高到一定程度时，病情严重，肝细胞大量坏死可致产酶能力迅速下降，可出现酶胆分离现象，这可能是造成ALT与APACH EII评分相关性稍弱的原因。（2）AST主要存在于肝细胞的线粒体中，当肝细胞线粒体受损时才会释放入血，可用于肝功能评估［13］，但其特异性不强，原因是由于其广泛存在于心肌细胞中，入组者若同时心肌受损，AST亦会受到影响，特别是一些高龄且合并心肌病变的入组患者。本研究中AST与APACHEII评分无明显相关性（P=0.102），考虑可能由于其特异性差，混杂影响的原因过多。（3）GGT为肝细胞线粒体中的酶，主要用于胆汁淤积及肝占位性病变的诊断，对酒精性肝炎的诊断也有一定帮助，有人将其作为急性肝损伤的指标［14］。本研究发现其对肝损伤有指导意义（P=0.203）。（4）ALP主要来自肝脏和骨骼，临床常用于此二者的诊断，尤其是黄疸的鉴别，也用于急性肝损伤［15］。当循环中发生免疫炎症损伤时，可观察到ALP升高，并推测可能与ALP的抗炎作用有关［16］，但结合CRP的强相关性结果，在本次结果中并未看到此现象，未发现ALP对于肝损害的指导意义（rs=0.266，P=0.209）。（5）LDH虽分布于体内各器官中，但临床上发现LDH升高多与肝脏病变有关。关于急性肝损伤的研究表明，当肝脏处于低氧状态时，LDH也可以作为对死亡率判断的早期指标［17］。本研究的LDH的变化与APACHEⅡ评分有强匹配程度（rs=0.516，P= 0.010），在一定程度上支持这一结论。

由于肝脏同时承担着人体脂质代谢的任务，所以当肝损伤时，血脂代谢会有变化。重症患者强烈的趋炎反应也会同时触发相应的抗炎调节机制。以甾体类为主的人体抗炎类激素的主要原料是胆固醇，肝损害时，机体的抗炎调节机制将血清胆固醇（TC）合成甾体类抗炎激素。所以，有研究报告肝损伤时TC水平下降［18］，本研究结果与其一致。对此，另有研究者将TC作为氧化压力的指标，发现在高氧化压力下，TC显著下降［19］，与肝损害相关。还有报告指出，在发生硫代乙酰胺所致的急性肝损害时，TG下降［20］，可能是肝损害时磷脂合成障碍或载脂蛋白合成障碍，影响了甘油三酯转运，进而造成血清TG的降低。但本研究TG升高与此观点不符（rs=0.530，P=0.008），类似的结果在以动物为研究对象的报告中有提及［18］，但机制不明。CRP反映体内炎症情况，本组病人随着APACHEⅡ评分的升高，CRP随之升高，且具有较高匹配性（rs=0.558，P=0.009），说明重症患者体内炎症反应强烈。但也有报告指ICU患者的死亡率与CRP无关［21］。

葡萄糖是人体主要供能物质，患者在应激状态下时可产生高血糖血症并加重应激反应，此时可能出现糖原在肝脏堆积及肝脏微血管病变，损害肝脏功能，糖代谢紊乱程度可随病情进展加重，因此血糖的控制也相当关键［22，23］。但本研究中Glu与APACHEⅡ评分之间并无明显相关性（rs=0.158，P=0.519），原因可能是研究对象在治疗过程中接受的临床干预，特别是针对血糖的直接干预，如胰岛素应用、血液净化治疗等的影响，此时Glu值反映的是患者已被快速纠正的病理生理内环境，当然，也不排除样本量不足的因素影响。

本研究中肝功能相关指标PT、PTA、ALB、A/G、TC、TG、LDH、CRP与APACHEⅡ评分变化有显著的相关性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），提示着重症患者病情恶化时，临床医生应及时进行相应的保肝护肝措施。但作为临床研究，由于重症患者入选条件及治疗过程数据完备性的要求，入组筛选时不少病例被排除，入组病例偏少可能影响统计学分析的结果，本研究的这些局限性也有待在后续研究中改进。

1 Best J，Dolle L，Manka P，et al.Role of liver progenitors in acute liver injury.Frontiers in physiology，2013，4：258.

2 Khan SA，Shah N，Williams R，et al.Acute liver failure：a review.Clinics in liver disease，2006，10：239-258.

3 刘燕敏，闫惠平，韩莹，等.急性及慢性药物性肝损害患者肝功能及自身抗体检测的临床意义.中华肝脏病杂志，2010，18：37-40.

4 Ding LL，Zhang BF，Dou W，et al.Protective effect of Danning tablet on acute livery injury with cholestasis induced by alphanaphthylisothiocyanate in rats.Journal of ethnopharmacology，2012，140：222-229.

5 Waters M，Nightingale P，Edwards JD.A critical study of the APACHEⅡscoring system using earlier data collection.Archives of emergency medicine，1990，7：16-20.

6 Mollnes TE，Song WC，Lambris JD.Complement in inflammatory tissue damage and disease.Trends in immunology，2002，23：61-64.

7 Dufour DR，Lott JA，Nolte FS，et al.Diagnosis and monitoring of hepatic injury.II.Recommendations for use of laboratory tests in screening，diagnosis，and monitoring.Clinical chemistry，2000，46：2050-2068.

8 Woreta TA，Alqahtani SA.Evaluation of abnormal liver tests. The Medical clinics of North America，2014，98：1-16.

9 Lisman T，Bakhtiari K，Adelmeijer J，et al.Intact thrombin generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with acute liver injury or acute liver failure.Journal of thrombosis and haemostasis，2012，10：1312-1319.

10 Takikawa Y，Harada M，Wang T，et al.Usefulness and accuracy of the international normalized ratio and activity percent of prothrombin time in patients with liver disease.Hepatology research：the official journal of the Japan Society of Hepatology，2014，44：92-101.

11 Jin L，Inoue N，Sato N，et al.Comparison between surgical outcomes of colorectal cancer in younger and elderly patients. World journal of gastroenterology，2011，17：1642-1648.

12 Antoine DJ，Dear JW，Lewis PS，et al.Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital.Hepatology，2013，58：777-787.

13 Jeong GA，Cho GS，Shin EJ，et al.Liver function alterations after laparoscopy-assisted gastrectomy for gastric cancer and its clinical significance.World journal of gastroenterology，2011，17：372-378.

14 Teng Y，Sun CH，Li G，et al.Protective effects of Flos lonicera extract on acute liver injury by dimethylnitrosamine-induced in rats.Journal of natural medicines，2010，64：288-294.

15 Lim CS，Kim E Y，Lee H S，et al.Protective effects of Cinnamomum cassia Blume in the fibrogenesis of activated HSC-T6 cells and dimethylnitrosamine-induced acute liver injury in SD rats. Bioscience，biotechnology，and biochemistry，2010，74：477-483.

16 Pike AF，Kramer NI，Blaauboer BJ，et al.A novel hypothesis for an alkaline phosphatase＇rescue＇mechanism in the hepatic acute phase immune response.Biochimica et biophysica acta，2013，1832：2044-56.

17 Kotoh K，Enjoji M，Kato M，et al.A new parameter using serum lactate dehydrogenase and alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosis of patients at an early stage of acute liver injury：a retrospective study.Comparative hepatology，2008，7：6.

18 Kanaghinis T，Avgerinos A，Scliros P，et al.Plasma lipoprotein pattern in relation to liver histology after toxic hepatitis and experimental biliary obstruction in rabbits.The American journal of gastroenterology，1982，77：512-522.

19 Kostopanagiotou GG，Gry pioti A D，M atsota P，et al. Acetaminophen-induced liver injury and oxidative stress：protective effect of propofol.European journal of anaesthesiology，2009，26：548-553.

20 Zim m ermann T，Fran ke H，Dargel R.Biochemical and substructural studies on hepatic and serum lipoprotein metabolism after acute liver injury induced by thioacetamide in rats. Experimental pathology，1985，28：225-233.

21 Silvestre J，Coelho L，Povoa P.Should C-reactive protein concentration at ICU discharge be used as a prognostic marker BMC anesthesiology，2010，10：17.

22 Marik PE.Glycemic control in critically ill patients：What to do post NICE-SUGAR World journal of gastrointestinal surgery，2009，1：3-5.

23 Marik PE，Bellomo R.Stress hyperglycemia：an essential survival response！Critical care medicine，2013，41：e93-e94.

2014-08-26）

（本文编辑：冯珉）

卫生部医药卫生科技发展研究项目（卫生部科研基金2011WH2011-01-02）

510120 中山大学肿瘤防治中心ICU（周宇航，赵擎宇）；中山大学中山医学院（周宇航，殷坤）

赵擎宇，Email：zhaoqy@sysucc.org.cn