温肾中药复方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的系统评价*

黄晓群高培阳陈骏龙坤兰张楷晨吴波周文婷陈凯丽杜亮

（1.成都中医药大学，四川成都611137；2.成都中医药大学附属医院，四川成都610072）

·研究报告·

温肾中药复方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的系统评价*

黄晓群1高培阳2△陈骏2龙坤兰2张楷晨1吴波1周文婷1陈凯丽1杜亮1

（1.成都中医药大学，四川成都611137；2.成都中医药大学附属医院，四川成都610072）

目的评价温肾中药复方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）疗效。方法检索从数据库2000年至2014年4月温肾类中药复方治疗AECOPD的随机对照试验。采用RevMan软件对纳入研究的方法学质量进行系统分析。结果11个随机对照试验最终纳入研究，均为中文，质量评分均为C级。极少文献涉及对远期疗效的评价。与对照组比较，温肾中药复方结合西医治疗AECOPD患者的显效率、肺功能、血气分析情况差异有统计学意义（P＜0.05）。结论温肾中药复方在短期内可能有助于改善AECOPD患者的临床症状、CO2潴留、增加动脉血气中PO2，但对肺功能短期内改善作用、远期生存质量改善作者用尚不明确，尚需大规模、高质量、随访时间足够的随机对照试验研究提供证据。

温肾中药慢性阻塞性肺疾病急性发作系统评价

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种多种因素相互作用，从而导致的气道和肺组织的慢性非特异炎症性疾患。长期的炎症刺激，病程慢性进展，导致外周气道重塑、气道阻塞、肺实质破坏，导致肺通气功能下降，随之而来的肺血管重塑加重肺气体交换，最终出现严重的低氧血症，随着病情进展可合并出现二氧化碳的潴留，威胁生命。COPD急性发作（AECOPD）是指在COPD基础上呼吸困难、咳嗽或咯痰逐渐加重并超过每日的变异。COPD属于中医学“咳嗽”“喘证”“痰饮”“肺胀”等范畴。历代医家和现代理论研究认为，大多从肺气（未虚）实证/肺气虚/肺脾气虚/肺脾肾俱虚论治，给予温肾、补肺、健脾、燥湿化痰等治疗方法。AECOPD发作阶段时，其基本病机为脾肾阳虚、肾不纳气、水饮泛滥、痰湿内蕴、痰蒙神窍，故治疗当以温肾健脾为大法、兼顾纳气平喘、化痰涤饮为法。近年来开展了许多温肾类中药治疗AECOPD患者的随机对照试验（RCT），但大样本、多中心RCT较为少见，且其安全性和有效性的系统评价也较少报道［1］。因此，为明确温肾法在AECOPD治疗中的应用价值，笔者系统评价了近年来相关的RCT。现报告如下。

1　资料与方法

1.1纳入标准

1）研究类型温肾中药复方治疗AECOPD的RCT，语种限英文和中文。2）研究对象所有纳入病例均符合文献［2］拟定的诊断、分级及分期标准，分期为急性加重期的患者，研究对象年龄、性别不限。3）干预措施。治疗组为中西医结合治疗（基础西医治疗+温肾中药复方），对照组为单纯西医治疗。中药复方为口服、肌肉注射、穴位注射、静脉滴注给药，疗程7～40 d。温肾法中药复方的界定：文章中明确提出以温肾法为主要治法，处方中以温补肾阳中药为主要组成。结局指标：采用下列1项或多项疗效判定指标的试验均被纳入。4）主要结局指标。显效率：参照《中药新药临床研究指导原则》［3］。次要结局指标如下。（1）肺功能：治疗后第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比（FEV%预计值）；（2）血气分析情况（主要为PO2、PCO2水平）；（3）6 min步行距离；（4）随访1年内COPD急性发作次数。（5）生存质量：采用圣乔治呼吸问卷［4］（SGRQ）测评。SGRQ分症状、活动能力、疾病对日常生活的影响3部分，分值0～100分，对生活完全没有影响为0分，对生活极度影响为100分，分值越大对生活影响越严重。

1.2检索策略

1）检索关键词：“Acute exacerbations”“chronic obstructive pulmonary disease”“慢性阻塞性肺疾病急性发作期”“COPD急性期”“慢阻肺急发”等等效关键词。2）以为检索词检索MEDLINE（Ovid，2000年至2014年4月）、PubMed（2000年至2014年4月）；VIP（2000年至2014年4月）、万方数据库（2000年至2014年4月）、CNKI（2000年至2014年4月）、CBM（2000年至2014年4月）。手工检索中医类期刊同时增加《中国循证医学杂志》，并追踪检索论文附录的参考文献，向厂家收集未发表的临床资料。

1.3资料提取和质量评价

按Juni等［5］和“Cochrane系统评价手册”4.2.2版关于随机对照试验的质量评价标准进行文献质量评价。由两名评价员独立筛选文献、评价文献质量、提取数据并交叉核对，意见不一致时通过讨论解决。

1.4统计学处理

应用RevMan 4.2.10软件做统计分析。计数资料用相对危险度（RR），连续变量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为疗效分析统计量，两者均以95%CI表示。各疗效判定指标的分析均遵循意向性分析的原则，若原始研究未提供意向性分析的统计资料，则系统评价仍以符合方案的数据为准。

2　结果

2.1纳入研究文献情况

见表1。共收集到20篇温补肾阳中药复方治疗AECOPD已发表的临床研究文献，均为中文。剔除5篇重复文献与4篇回顾性研究文献；最终纳入11篇文献［6-16］。

2.2纳入研究基本特征

见表1。

2.3临床疗效

纳入研究中的文献疗效指标包括：显效率、肺功能、血气分析情况、6 min步行距离、随访1年内COPD急性发作次数、生存质量、细胞因子水平、细菌学清除率共9项实验室指标。

2.3.1显效率显效率制定是参照《新药临床研究指导原则》慢性阻塞性肺疾病疗效标准［3］。共纳入9个RCT［6-12，15-16］，结果如图1示，纳入研究的9个RCT无异质性（P=0.97），采用固定效应模型，其合并OR为3.67，95%CI［2.32，5.81］，温肾中药复方组病死率优于单纯西医治疗组。

图1　温肾中药复方组与单纯西医治疗组病死率比较

2.3.2肺功能纳入7个RCT［7，9，14］，其中3个RCT［7，12-13，15］结果报告两组差异无统计学意义，另4个RCT之间显示有异质性（P=0.00006）。根据治疗周期不同，对治疗周期小于1月的3个RCT［7，12-13］进行亚组分析，结果显示纳入文献之间无异质性（P=0.50），尚可认为纳入文献中的4个RCT之间的异质性可能是治疗周期不同造成的。对亚组分析的文献采用固定效应分析，结果如图2示，其合并WMD为0.85，95%CI［0.27，1.67］，温肾中药复方组在改善肺功能方面与单纯西医治疗组差异无统计学意义。

表2　温肾中药复方组与单纯西医治疗组肺功能（FEV1/FVC%）比较

表1　纳入研究基本特征

2.3.3血气分析纳入4个RCT［7，9-11］，有1个RCT［9］报告中西结合治疗AECOPD在增加患者动脉血气氧分压和降低CO2潴留情况方面优于对照组，但显示差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入3个RCT［7，10-11］动脉血气情况如图3，图4。

图3　温肾中药复方组与对照组治疗AECOPD的血气分析中PCO2情况

图4　温肾中药复方组与对照组治疗AECOPD的血气分析中PO2情况

经过治疗后两组血气分析中PO2、PCO2无异质性（P=0.10，P=0.41），采用固定效应模型，结果显示温肾中药复方治疗AECOPD在改善动脉血气中CO2潴留、增加动脉血气中PO2方面优于对照组。

2.3.4随访1内年急性发作次数、6 min步行距离、生存质量：细胞因子水平、细菌学清除率等指标因纳入研究的文献数目少，指标尚需要进一步评价。

3　讨论

本次系统评价中共纳入11篇温肾中药复方治疗AECOPD疗效RCT，结果显示：温肾中药复方在短期内可能有助于改善AECOPD患者的临床症状、肺功能情况、降低动脉血气中PCO2和增加PO2（对于显效率、肺功能、血气分析情况，温肾中药复方中西医结合治疗AECOPD和对照组相比有明显差异）。

纳入研究11篇文献质量较低，Jadad评分2分4篇，Jadad评分1分7篇。多数试验样本含量偏低，均无样本量的估算方法，且对于随机分组的方法，大多数描述不明确。近年来随着中医药治疗的规范管理，采用模拟药物的方式进行中药的多中心随机对照试验愈来愈多，但本系统评价研究纳入的研究中尚没有报告使用安慰剂或模拟剂，也未见有多中心的临床随机对照试验。

本系统评价中，反映出温肾中药复方中西医结合治疗AECOPD存在需要改进的内容。1）随机设计有缺陷。虽纳入研究均称为RCT，描述了具体随机方法的文献仅有4篇［7，9，13-14］，随访文献偏少。2）纳入的11篇文献均未实施分配隐藏和采用盲法，故可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。3）大部分研究并未描述失访、退出、依从性情况。提及研究退出、失访情况的文献仅有2篇［7，14］，纳入文献均未提及ITT分析。4）干预的手段存在较大差异，应用温肾药物时，虽然治疗的手段均以温补肾阳为主要治法，但仍兼有清肺化痰、健脾活血、清肺平喘等多种治法。对于具体药物选择也多选用验方，缺乏统一的药物质量控制及治疗法则。每种药物的选择干预途径不同，部分选择静脉制剂，有的应用口服等方法。5）分层治疗情况不明。AECOPD在治疗过程中应根据病情进行分层治疗，包括门诊治疗、住院治疗和重症监护治疗［17］，但纳入文献均未提及分层治疗情况。6）终点指标的选择不尽相同。虽然肺功能［18］、血气分析、炎症因子水平［19］乳酸水平的检测等实验室检测指标、呼吸质量量表［20-21］等对于COPD患者的预后有良好的相关性［18-21］，但对于目前COPD的终点观察指标，不同的RCT选择的指标都不尽相同，这对中药治疗疾病的评价客观化水平有一定的影响。7）本系统纳入文献中只有2篇文献进行随访，因此无法评价温肾法治疗AECOPD患者远期疗效。

本研究提示，温肾中药复方虽然在短期内可能有助于改善AECOPD患者的临床症状、CO2潴留并增加动脉血气中PO2，但尚不能认为能温肾中药复方短期内对肺功能有改善作用。对患者远期生存质量的影响尚不清楚。温肾法治疗AECOPD仍需要大规模、高质量、随访时间足够的随机对照研究提供证据。

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Systematic Evaluation of Warming Kidney Yang for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pul- monary Disease

HUANG Xiaoqun，GAO Peiyang，CHEN Jun，et al.
Chengdu University of T.C.M，Sichuan，Chengdu 610072，China

Objective：To evaluate the efficacy of compound Traditional Chinese Medicine with warming kidney yang for acute exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（AECOPD）.Methods：Literatures were reviewed from the full text of the CNKI database，Wanfang data base and full-text database of Chinese scientific and technical journals，Chinese Biomedical Literature Database，Core journals of TCM regarding randomized controlled trials of compound TCM with warming kidney yang for AECOPD.All searches ended in 2014.Related literatures were selected and analyzed according to different treatment strategies of the trials.The methodological quality of the trials was assessed by the Jadad scale and evaluation was performed with software RevMan 4.2.10. Results：Eleven randomized controlled trials meting the inclusion criteria were selected and reviewed.All selected trials were in Chinese with the quality scale of C.Most trials were not assessed with long-term effect.In comparison with the contrast group，there were significant differences in efficiency，lung function and blood gas analysis（P＜0.05）.Conclusion：In the short term，warming kidney yang may be beneficial to improve the clinical symptoms in patients with AECOPD，CO2retention，and increase the oxygen partial pressure in the arterial blood gas，but it may not improve lung function in the short term.The quality of the patients with long-term survival is not clear.The further high quality trials are needed.

Warming kidney yang；AECOPD；Systematic evaluation

R563.9

A

1004-745X（2015）10-1713-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.008

2015-04-19）

四川省科技支撑计划项目（2011SZ0081）；四川省教育厅科研基金项目（13CZ0035）

（电子邮箱：gaopy930@126.com）