地塞米松注射液对甘露醇注射制剂稳定性的影响

杨伶俐，李春燕，徐帆

（1.昆明医科大学第一附属医院，云南昆明650031；2.中国人民解放军成都军区昆明总医院，云南昆明650032）

地塞米松注射液对甘露醇注射制剂稳定性的影响

杨伶俐1，李春燕2，徐帆2

（1.昆明医科大学第一附属医院，云南昆明650031；2.中国人民解放军成都军区昆明总医院，云南昆明650032）

目的考察甘露醇注射液与地塞米松注射液配伍应用的安全性与稳定性，为药物临床配伍合理使用提供参考。方法采用高效液相色谱（HPLC）法测定不同温度、不同剂量的地塞米松加入条件下甘露醇饱和溶液的含量，采用激光-微粒分析仪测定加入地塞米松对甘露醇不溶性微粒的影响。结果随着温度降低，甘露醇溶解度明显下降；地塞米松能降低甘露醇的溶解度，其降低程度与地塞米松加入量呈正相关。结论加入地塞米松的甘露醇注射液在较低温度下易析出结晶；地塞米松与甘露醇注射剂最好分开使用或现配现用，且确保其液体温度超过20℃；复方甘露醇注射液可替代甘露醇注射液与地塞米松配伍使用，更安全稳定。

甘露醇；地塞米松；配伍；稳定性

1 仪器与试药

1.1 仪器

Waters高效液相色谱仪（编号为ZLSB-008），包括Waters 515型泵和手动进样器，Sugar-PakTM 1型色谱柱（300 mm× 6.5 mm）及Waters 2414型示差折光显示器（柱温为80℃）；GMF-8JA型微粒分析仪（编号为ZLSB-081，天津天河医疗仪器有限公司）；BP1215型电子分析天平（编号为YJS-04）；DZKWS-4型电热恒温水浴锅（北京市光明医疗仪器厂）；XLL009-3型一次性过滤器（水系，孔径为0.22μm，北京鼎国昌盛生物技术有限公司）；超声波清洗器（上海声浦超声波设备厂）；10～100μL移液器（编号为4098924，进口）；100～1 000μL移液器（编号为SA711010081，国产）；温度计；试管；25mL容量瓶；100mL烧杯。

1.2 试药

甘露醇标准品（广西南宁化学制药有限责任公司，批号为F329A）；甘露醇注射液：A，江苏四环股份有限公司，批号为120630 2-2，规格为每支250 mL；B，昆明市宇斯药业有限责任公司，批号为12020402，规格为每支250 mL；C，山东齐都药业有限公司，批号为2A12042001，规格为每支250 mL）；复方甘露醇注射液（四川科伦药业股份有限公司，规格为每支250 mL）；地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀氨基酸有限公司，规格为每支1mL∶5mg）；注射用灭菌用水。

2 方法与结果

2.1 含量测定

2.1.1 色谱条件及系统适用性试验

色谱柱：磺化交联苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙Sugar-PakTM1型交换柱（300 mm×6.5 mm）；流动相：H2O；流速：0.5m/（L·min）；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃；进样量：10μL。在此条件下，甘露醇保留时间为18min，色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图

2.1.2 方法学考察

“棬素器”也叫“薄木胎”、“桮椦”，其工艺流程是先将木料或竹料加工成薄片，再通过木钉接合或胶漆粘合的方式将薄木片卷成所需的器身，进而接上器底，最后在表面进行髤漆装饰。考虑到需要弯曲或折叠，多选择长纤维的竹木料制作棬素器胎骨。（图1）

标准曲线绘制：将甘露醇标准品250mg配成25 g/L的基准溶液，精密吸取基准甘露醇溶液，加注射灭菌用水分别配制成0.2%，0.5%，1.0%，2.0%，5.0%，10.0%系列体积分数的甘露醇标准溶液，按拟订色谱条件进样测定，记录色谱图。以体积分数（X）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标绘制曲线，得回归方程Y= 3.633X-0.768，r=0.999（n=6）。结果表明，甘露醇体积分数在0.2%～10.0%范围内与峰面积呈良好的线性关系。

精密度试验：配制甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）系列体积分数的对照品溶液，重复进样10μL，在1，3 d内分别考察其方法精密度。结果甘露醇日内RSD分别为4.81%，3.23%，4.56%（n=5），日间RSD分别为8.11%，7.45%，3.21%（n=5），表明仪器精密度良好。

稳定性试验：精密吸取甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）系列体积分数的对照品溶液，于0，2，4，6 h时分别进样测定。结果甘露醇峰面积的RSD＜0.104%，表明溶液在6 h内稳定。

加样回收试验：配制甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）体积分数的对照品溶液，重复进样10μL（n=5），测定峰面积，计算回收率。结果见表1。

表1 甘露醇回收试验结果（n=5）

2.1.3 样品含量测定

按拟订色谱条件分别测定甘露醇A、B、C注射液及复方甘露醇注射液的含量，结果分别为19.52%，19.72%，20.00%，14.82%。可见，3个厂家的甘露醇注射液中甘露醇含量均接近或等于20.00%，在常温下属过饱和溶液；复方甘露醇注射液中甘露醇含量为14.82%，为不饱和溶液。

2.2 溶解度影响试验

精密称取4份甘露醇标准品（8.0±0.033）g，置A，B，C，D 4个25mL容量瓶，加入灭菌注射用水定容。A，B，C容量瓶中再分别加入地塞米松注射液（1，2，4支），D容量瓶不加地塞米松，加入体积不同，用灭菌注射用水补足，摇匀，超声并升温使甘露醇完全溶解。精密控制温度，使4个容量瓶的温度统一缓慢下降，待降温至指定温度（30，25，20，15，10，5℃）时，恒温30min后，分别用带微孔滤膜的一次性灭菌注射器于4个容量瓶中抽取上清液，置一次性试管，精密吸取50μL滤液，置离心管中，加入950μL灭菌注射用水，涡旋振荡混匀后取10μL，按拟订色谱条件进样测定甘露醇含量，计算在不同温度及加入不同剂量地塞米松注射液的条件下甘露醇的溶解度。结果见表2、表3及图2。

表2 不同温度下加入不同剂量地塞米松后甘露醇溶解度（%）

表3 加入不同程度地塞米松甘露醇溶解度下降幅度的影响（%）

图2 不同条件下的甘露醇溶解度变化曲线

由表3及图2可见，甘露醇的溶解度随温度降低而逐渐降低。在各试验温度下加入地塞米松注射液后的甘露醇溶解度比不加的小。说明地塞米松的加入确实能降低甘露醇的溶解度。15～20℃及25～30℃时，加入地塞米松的甘露醇溶解度变化最明显。在15℃时，地塞米松的加入显著降低了甘露醇的溶解度。

由表3可见，将不同温度下不加地塞米松的甘露醇溶解度作为参比，计算在不同温度下加入不同剂量地塞米松的甘露醇溶解度下降百分比，结果加入地塞米松的甘露醇溶解度在5～30℃内均有不同程度的下降，且下降程度与地塞米松的加入量相关；在15℃时，下降最明显，甘露醇溶解度下降百分比随地塞米松的加入量增加而增大。

2.3 不溶性微粒影响试验

取甘露醇注射液（A，B，C）和复方甘露醇注射液各2瓶，将其分为2组，分别置25℃及15℃环境下，在加地塞米松前用微粒分析仪测定并记录其不溶性微粒数量；此后分别加地塞米松（1 g/L）2支摇匀，在0，10，20，30，60，90，120min时测定不溶性微粒数量。结果见表4。

可见，在25℃时加入地塞米松后，所有甘露醇注射液均未析出结晶且微粒数合格。15℃加入地塞米松一段时间后，A，B，C 3种甘露醇注射液均有结晶析出，复方甘露醇注射液则无此现象。由表4可见，25℃时甘露醇注射液饱和浓度超过23%，属未饱和溶液，故加入地塞米松后对其不溶性微粒的增加并无本质影响；15℃时，甘露醇注射液饱和浓度低于20%，属过饱和溶液，加入地塞米松的甘露醇注射液不溶性微粒数会明显增加。这表明地塞米松可增加甘露醇注射液（过饱和）的不溶性微粒，促进结晶析出。试验结果表明，在加入地塞米松后的A，B，C 3种甘露醇注射液中，微粒数增加量的顺序为C＞B＞A；微粒数超标时间顺序为C＜B＜A。结合表1可见，3个厂家的甘露醇注射液中甘露醇浓度由高到低的排序同样是C＞B＞A。甘露醇含量越高，则加入地塞米松后出现的不溶性微粒越多。复方甘露醇注射液为非饱和溶液，甘露醇体积分数仅在15%左右，低于甘露醇的最低饱和度，故在加入地塞米松后期微粒数变化并不明显。

表4 甘露醇注射液不溶性微粒情况（个）

3 讨论

甘露醇注射液（20%）在一定温度条件下为过饱和溶液。由表4可知，甘露醇过饱和溶液遇到温度下降、异物加入甚至激烈振荡等情况，易析出结晶。复方甘露醇注射液主要成分为甘露醇、葡萄糖及氯化钠，其中含甘露醇15%左右（未饱和），解决了过饱和注射液遇冷及异物加入析出结晶的问题。甘露醇和葡萄糖均属渗透性利尿药，主要通过提高血浆渗透压而使组织脱水，导致尿量排出增多。故降低甘露醇的剂量而另加同等量的葡萄糖，其总体脱水效果变化不太大。长期大量应用甘露醇注射液易引起水和电解质紊乱，故降低甘露醇的用量而加入氯化钠可降低过度脱水和电解质紊乱的发生。复方甘露醇克服了甘露醇的不足，具有制剂稳定性好，脱水过程平稳，不造成水、电解质紊乱等优势。

本研究结果显示，加入地塞米松可降低甘露醇的溶解度，特别在15～20℃范围内降低最明显；同时加入地塞米松可增加甘露醇溶液中的微粒数，加速结晶的产生。建议临床将2种药品分开单独使用，或现配现用，且确保其液体温度在20℃以上（该温度以上甘露醇注射液为不饱和溶液）。复方甘露醇注射液为不饱和溶液，其中甘露醇体积分数仅为15%左右（即使在5℃时，甘露醇的溶解度均超过17%）。故在复方甘露醇注射液中加入地塞米松并不影响配伍液的安全性与稳定性。临床可用复方甘露醇替代甘露醇注射液与地塞米松配伍使用，更安全稳定。

［1］史卫忠，赵志刚.甘露醇的临床合理使用［J］.药品评价，2010，7（6）：54-60.

［2］孟慧.激素在儿科临床的合理应用［J］.临床合理用药杂志，2011，4（8C）：8.

［3］李晓霞.地塞米松注射液在基层临床的应用［J］.山东医药工业，2001，20（2）：26-27.

［4］麦水强，闫玉欣，潘伟韶，等.地塞米松治疗感染性脑水肿的临床观察［J］.中国妇幼保健，2006，21（5）：718-720.

Influence of Dexamethasone Injection on Stability of M annitol Injectable Formulations

Yang Lingli1，Li Chunyan2，Xu Fan2
（1.The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming，Yunnan，China 650031；2.Kunming General Hospital of Chengdu Military
Area Command，Kunming，Yunnan，China 650032）

Objective To study the compatibility and stability of mannitol and dexamethasone injection，and to provide reference for rational drug use.Methods Different concentrations and particles of mannitol injection with or without dexamethasone were determined by HPLC and injection microparticle analyzer.Results Solubility of mannitol positively correlated with temperature.The solubility of mannitol reducing was associated with dexamethasone.Conclusion The mannitol injection is easily precipitate crystalline with temperature decreases or adding dexamethasone.Mannitol and dexamethasone injection are better to be used separately，or make them up and use it immediately and ensure its liquid temperature above 20℃.Compound mannitol and dexamethasone injection is compatible.

mannitol；dexamethasone；compatibility；stability

R969.2；R977.1+1；R977.7

A

1006-4931（2015）22-0043-03

杨伶俐，女，硕士研究生，主管药师，主要从事临床药学工作，（电子信箱）lingli_yang@126.com；徐帆，男，硕士研究生，副主任药师，主要从事临床药学工作，本文通讯作者，（电子信箱）xu_fan@126.com。

2014-06-17；

2015-09-01）