培美曲塞二线治疗晚期肺大细胞癌的疗效和安全性分析

李静敏，王华庆

（天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津300060）

支气管肺癌在我国是最常见恶性肿瘤，其发病率、死亡率己占各种癌症疾病之首。其中75%～80%的患者是非小细胞肺癌（NSCLC），且超过70%的患者在确诊时已经属于不适合手术切除的晚期患者[1]。肺大细胞癌（LCLC）属于NSCLC的一种，发病率较低，相关报道较少，其治疗模式多借鉴其他类型NSCLC。目前晚期NSCLC患者治疗主要是联合化疗，以铂类加三代化疗药物（紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨）的二药联合化疗方案是标准一线治疗方案[2]，但其治疗有效率仅25%～30%[3]。朱军等[4]对92例LCLC患者的回顾性分析显示1、3、5年生存率分别为53.2%、27.1%和21.5%，所以有待探索有效的二线治疗方案。培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸药物，本研究采用培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期LCLC，观察并比较两药的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2008年6月-2014年9月，共入组了19例既往曾接受吉西他滨、长春瑞滨联合铂类化疗，但肿瘤进展患者。所有病例均经组织病理学确诊，为不能手术或术后复发转移经一线化疗失败的晚期（ⅢB或…期）LCLC患者，至少有1个可评价病灶；KPS评分≥60分，预计生存期≥3个月；未接受过多西他赛与培美曲塞治疗；实验室检查指标基本正常；女性患者未妊娠、不哺乳，用药期间及12个月内有效避孕；签署化疗知情同意书。19例中11例男性，8例女性，年龄39～74岁，KPS评分为84.36±7.92。两组一般情况，包括年龄、性别、KPS评分无统计学差异，P值分别为0.508、1.000、0.644。目标病灶最长径、既往行手术及放疗患者的比例无统计学差异，P 值分别为 0.529、0.523、1.000，两组患者具有可比性。

1.2 治疗方法 试验组给予注射用培美曲塞二钠（广州白云山明兴制药有限公司）单药，静脉滴注500mg/m2，第 1天，每 21 d 为 1周期，共 2～6 个周期；叶酸：自化疗前5 d至疗后21 d（d-5-d21）口服，0.4mg/次，1 次/日；维生素 B12：从第 1 周期开始使用（1 000μg，肌肉注射），每3个化疗周期使用1次，首次化疗前第7天（d-7）使用，其后均为化疗当日（d1）使用（即第4、7周期化疗当日使用）；地塞米松：自化疗前1天连续口服，3.75mg/次，2次/日，共3 d（d-1-d2）。对照组给予多西他赛（深圳万乐药业有限公司）单药，75mg/m2，第 1天，每21 d为1周期，共2～6个周期；地塞米松：自化疗前1天连续口服，7.5 mg/次，2 次/日，共 3 d（d-1-d2）。治疗期间如出现疾病进展或无法耐受的不良反应，则中止治疗。

每化疗2个周期进行一次疗效评价。具体如下：所有靶病灶消失为完全缓解（CR）；靶病灶最长径之和缩小≥30%，至少维持4周，为部分缓解（PR）；靶病灶最长径之和增加≥20%为进展（PD）；介于部分缓解和疾病进展之间为稳定（SD）。治疗过程中，出现PD，则终止治疗，随诊其后续治疗及死亡时间。完成6周期治疗仍CR、PR、SD者需每3月复查1次，随诊其进展时间及死亡时间。记录2组患者 PFS、CBR=CR+PR+SD、OS、ORR=CR+PR。其中，CBR、ORR的评估依据RECIST标准。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为…～…度，记录治疗期间不良反应发生情况。

1.3 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件，计量资料以x±s表示，符合正态分布采用t检验，非正态分布采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用χ2检验，所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与对照组患者近期疗效 试验组临床缓解（CR+PR）2例（18.18%），对照组临床缓解1例（12.50%）；2组总缓解率比较，差异无统计学意义（χ2=0.115，P=0.735）。试验组临床获益（CR+PR+SD）6例（54.54%），对照组临床获益 4例（50%）；2组比较差异无统计学意义（χ2=0.038，P=0.845）。

2.2 试验组与对照组患者远期疗效 见表1。试验组、对照组中位PFS比较及中位OS比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

表1 试验组与对照组远期疗效Tab1 Long-term effectsof experimentaland controlgroup

2.3 试验组与对照组患者不良反应比较 不良反应表现为骨髓抑制包括粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心呕吐，肝功能受损等。经比较发现，2组血液学各项指标总发生率相近，但试验组Ⅲ/…级白细胞、中性粒细胞减少的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P=0.004、P=0.000）。试验组血红蛋白降低的发生率高于对照组，有统计学意义（P=0.041）。试验组丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高发生率略高于对照组，其中ALT升高具统计学意义（P=0.010）。试验组皮疹发生率高于对照组。试验组脱发发生率明显低于对照组（P=0.023）。2组均未出现因不能耐受不良反应而退出试验的患者。见表2。

表2 试验组与对照组不良反应(%)Tab2 Side-effectof experim entaland controlgroup（%）

3 讨论

LCLC的发病率较低，但因其诊断标准不同，发病率的报道差异较大。Hanagiri等[5]报道LCLC的发病率为 5.8%（57/975），Battafarano 等[6]的报道则为3.9%（82/2 099），而国内报告普遍在 1%～2%[7-8]。基于临床上铂类+三代化疗药物的一线治疗方案有效率较低，同时一线治疗失败后部分患者ECOG评分仍处于较好状态，所以该类患者可耐受后续的二线治疗。

培美曲塞是新型多靶点抗叶酸化疗药，主要通过干扰DNA合成过程中的3种关键酶（胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶）来抑制肿瘤细胞的复制过程，培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌的二线治疗中获得广泛认可[9]。

本研究参照临床试验JMEI[10]的研究方法，采用随机、开放、单药、以多西他赛为阳性对照的研究方法，评价培美曲塞单药二线治疗晚期LCLC有效性和安全性。共入组19例，其中试验组11例，对照组8例。本研究试验组和对照组中位PFS分别为112 d（3.7月）、86 d（2.9月），总缓解率分别为18.18%、12.50%。Hanna等[10]报道的JMEI临床研究中，培美曲塞和多西他赛的中位PFS均为2.9月，总缓解率分别为9.1%、8.8%。本研究结果与以上试验结果基本一致。郑积华等[11]报道培美曲塞和多西他赛临床获益率分别为46.3%、33.3%，本试验临床获益率分别为57.26%和48.72%，与上述报道结果基本相近。培美曲塞组、多西他赛组中位OS分别为355 d（11.8月）、312 d（10.4 月），Perng等[12]报道了一项…期临床试验，中位OS为11.7月，两项研究结果相一致。在评估OS期间，未采用其他三、四线治疗方案，难免会降低OS，该问题有待在后续试验中进一步研究。

试验组、对照组分别完成（3.27±1.78）、（2.76±1.54）个化疗周期，试验组对治疗的耐受性优于对照组（P＜0.05）。两组不良反应多为…～…度，患者能耐受、可恢复。以消化道症状（恶性呕吐、便秘）最多见，其次为脱发、皮疹、感染症状。试验组皮疹发生率略高于对照组，可能与对照组地塞米松预防性使用剂量为试验组双倍有关。试验组白细胞、中性粒细胞减少发生率明显低于对照组。培美曲塞组脱发症状明显低于多西他赛组（8.26%、18.18%，P=0.036）。多项临床试验[13-14]也得到了与该试验一致的结论。

综上所述，本项研究显示注射用培美曲塞二钠用于晚期LCLC二线治疗，疗效与多西他赛相似，且培美曲塞耐受性好，对白细胞、中性粒细胞的抑制及脱发副作用低于多西他赛组，有利于改善晚期LCLC患者的生存质量，具有安全优势，与国外报道基本一致，值得推广及应用。当然本研究还存在例数少的不足之处，不排除存在选择性偏倚，尚需进一步扩大病例研究。

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