1－甲基－3－甲酰基吲哚－2－甲酸甲酯的合成

吴卓，郭伟英，谢洪磊

(1.辽宁医学院附属第一医院;2.辽宁医学院药学院，辽宁锦州 121001)

1－甲基－3－甲酰基吲哚－2－甲酸甲酯是一种重要的精细化工中间体，也作为医药中间体用于新药物的研发。用时具有独特的药理作用和良好的药学活性而作用于中枢神经系统，具有镇静、抗焦虑作用［1］，也具有一定的抗菌活性［2］。尤其是最近发现其在抗HIV－1有一定的活性［3］，引起药物学家的广泛兴趣。现有的合成工艺存在着难以工业化的不足，因此，对该产品的合成工艺研究具有一定的理论意义和实际应用价值。通过实验本文确定了理想的合成条件。

Dell［4］以吲哚－2－甲酸和碳酸二甲酯为原料经过甲基化反应得到1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯，再经过Vilsmeier－haack反应得到目标化合物。该路线具有步骤短，原料价廉易得的优点，但是该路线两步反应的总收率为56.2%。Bennasar［5］以吲哚－2－甲酸甲酯为原料经过Vilsmeier－haack反应和甲基化反应得到目标化合物但是总收率仅为30.6%，不适合扩大化生产。

本文旨在探索一种收率高并且原料廉价易得的新合成路线:以吲哚－2－甲酸和甲醇为原料经过酯化反应、甲基化反应和Vilsmeier－haack反应得到标题化合物。本方法所用原料价廉并且全部实现工业化生产为其提供了现实基础。该方法以吲哚－2－甲酸，甲醇和氯化亚砜回流发生酯化反应得到吲哚－2－甲酸甲酯，再和碘甲烷发生甲基化反应得到1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯，最后经过Vilsmeier－haack反应得到标题化合物。该路线反应温和，后处理简单易操作，收率高，总收率达到90.3%。合成路线如图1所示。

图1 标题化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 原料和仪器

吲哚－2－甲酸，甲醇，氯化亚砜，浓硫酸，乙酸乙酯，DMF，三氯氧磷，四氢呋喃 (重蒸)，碘甲烷，氢化钠 (60%)，无水硫酸钠，等均为市售分析纯;水为去离子水。

PE52－99旋转蒸发仪一套 (上海亚荣生化仪器厂)，JJ－1型磁力搅拌器 (江苏金坛新一佳仪器厂)，Bruker ARX－300型核磁共振分析仪 (瑞士布鲁克公司)，Agilent1100四级杆液相色谱－质谱联用仪 (Agilent科技有限公司，美国)。

1.2 吲哚－2－甲酸甲酯 (3)的合成

在三口瓶中，加入甲醇 (120 mL)，在0oC下滴入SOCl2(33.3 g，279.5 mmol)，搅拌5 min，滴入吲哚－2－甲酸 (30 g，186.3 mmol)甲醇 (40 mL)，完毕，升温回流2.5 h，减压旋蒸至干，即得产品32.2 g，收率98.7%。MS: ［M+］176，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:3.98(s，3H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.46(d，1H)，7.75(d，1H)，9.06(s，1H)［6］。

1.3 1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯 (4)的合成

在三口瓶中，加入吲哚－2－甲酸甲酯 (25 g，142.9 mmol)，溶于干燥THF(100 mL)，在0oC下分批加入NaH(7.4 g，185.8 mmol)，完毕搅拌15 min，滴加 ICH3(26.4 g，185.8 mmol)，滴加完毕恢复室温反应6 h，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干即得产品25.9 g，收率95.8%。MS: ［M+］190，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:7.68(d，1H)，7.37 －7.29(m，3H)，7.15(dd，1H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)。

1.4 1－甲基－3－甲酰基－吲哚 －2－甲酸甲酯(1)的合成

在0℃下POCl3(15.2 g，110.6 mmol)，滴入DMF(40 mL)，然后滴入1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯 (20 g，92.2 mmol)溶于DMF(10 mL)，滴加完毕升温至60oC反应6 h，反应液倒入冰水中，用2 M NaOH溶液调PH至中性，有固体析出，过滤，滤饼水洗2次，干燥滤饼即为产品22.1 g，收率96.2%。MS: ［M+］218，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:4.07(s，3H)，4.11(s，3H)，7.30(d，1H)，7.40(t，2H)，8.53(d，1H)，10.62(s，1H)［7］。

2 结果

2.1 合成反应机理推测

化合物1的合成Vilsmeier－haack反应机理推测［8－9］，见图 2。

2.2 化合物的合成

在化合物 (4)的合成时，考察了甲基化试剂碘甲烷和硫酸二甲酯对反应收率的影响。

表1 反应试剂对收率的影响

图2 化合物1的合成路线

实验结果可知，碘甲烷作为甲基化试剂比硫酸二甲酯的收率高，所以选用碘甲烷作为甲基化试剂。

在化合物 (3)的合成时，考察了硫酸作催化剂对反应收率的影响以及吲哚－2－甲酸先和氯化亚砜生成酰氯然后酯化反应对收率的影响。通过实验比较，硫酸催化的酯化反应收率为86.7%，吲哚－2－甲酸先做成酰氯然后酯化反应的收率为98.3%。结合反应收率以及后处理的简易程度进行比较，采用作成酰氯酯化方法进行化合物 (3)的合成。

在化合物 (1)的合成时考察了Vilsmeierhaack反应的优化条件［10］。经过实验确定了1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯:POCl3:DMF的量为1 mmol∶1 mL∶2 mL下，反应收率达到96.2%。

3 结 论

以吲哚－2－甲酸和甲醇为原料为目标化合物确定了一条新的合成路线。该路线反应产物纯化处理简单，收率高，原料便宜易得，为工业化生产提供了实验基础，具有推广价值。

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