视觉假体——盲人复明的新希望

李孟辉，任秋实

北京大学工学院生物医学工程系，北京 100871

视觉假体
——盲人复明的新希望

李孟辉，任秋实

北京大学工学院生物医学工程系，北京 100871

以原发性老年黄斑变性与视网膜色素变性为代表的神经性视网膜疾病目前仍然没有有效的手术或药物方法进行治疗。视觉假体是通过对视觉通路的某个位点施加电刺激来取代受损、病变的神经元，从而在一定程度上恢复盲人的功能性视觉的一种前沿技术。世界各国有多个研究小组正在采用不同的技术路线进行视觉假体研发，目前处于不同研发阶段。本文中，我们介绍国外各个研究小组和中国C-sight小组的最新视觉假体研发进展，并对视觉假体的商业化进程作简要介绍。

视觉假体；视神经；视网膜；视皮层；电极阵列

1 视觉假体的产生背景

视觉是人体感知外界物体的外观，获得对机体生存具有重要意义的各种信息的重要渠道［1］，而视觉通路上的任何一处受到损伤都有可能会导致视力的缺失。根据世界卫生组织于2012年发布的2010年全球视力受损人群评估报告显示［2，3］，全球视觉残疾人员约2.85亿人，其中盲人约为3900万，而且90%的盲人处于发展中国家。根据我国有关部门统计，中国是全世界盲人最多的国家，有800万，约占全世界盲人数量的21%，低视力者约6700多万。同时，每年我国新增盲人45万。根据统计结果显示，全世界盲人中约有近50%是因视网膜疾病而导致失明，而在视网膜疾病中，最为常见的就是原发性老年黄斑变性（Age-related Macular Degeneration，AMD）与视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP），200万不可治愈的全盲是由RP/AMD导致的，其中RP晚期病人150万［4］。而目前这些神经性视网膜疾病仍然没有有效的手术或药物方法进行治疗。

当外界物体进入，眼球屈光系统将外界物体成像到视网膜，视网膜上的光感受器细胞感受到光刺激后，将光信号转化成生物电信号，再由视网膜的神经网络进行初步处理和编码，将外界视觉信息传递到视网膜输出神经元-神经节细胞的动作电位（action potential）序列之中。之后，这些动作电位经由神经节细胞轴突（120万根左右）构成的视神经（optic nerve）传到丘脑和大脑，再根据人的经验、记忆、分析、判断等过程最后形成视觉［5］。

图1 人类的视觉通路示意图

视觉神经通路在任何一个位置受损都有可能影响视觉神经信号的传输和处理，从而导致视觉功能丧失（图1）。目前对于视觉系统损伤仍然缺乏有效的预防、药物以及手术方法，纯医学手段面临难以逾越的技术障碍。药物治疗、视网膜移植、基因疗法、干细胞疗法、光遗传疗法、营养疗法等医疗手段要么只能在一定程度上延缓病情的发展而无法彻底治愈［6-9］［10-12］，要么尚处于动物实验或早期临床实验阶段，技术远未成熟，实际有效性尚未得到证实。因此治疗视网膜相关的视觉功能损伤是目前国际上最富挑战性的前沿课题之一。随着生物医学、微电子学、材料学等学科的发展，通过电刺激视觉神经系统，在一定程度上帮助失明患者重建视觉的人工视觉假体逐渐成为国际上的研究热点［13-16］。

2 视觉假体的提出与发展

上世纪中期以后，科研人员逐渐意识到电刺激可以用来部分修复人体丧失的身体功能，比如能够替代心脏起搏点使心脏能有节律地跳动的心脏起搏器，辅助治疗抑郁症患者的迷走神经刺激器，治疗癫痫的深部脑刺激器以及帮助修复聋人听力的人工耳蜗等（图2）。而视觉假体是一种将外部获取的视觉信息进行处理、编码后，再通过植入体内的电子微刺激器和刺激电极阵列对视觉神经系统进行作用，来修复盲人视觉功能的人造器官。目前各个领域科学技术，尤其是微机电系统技术（MEMS， Micro-Electro-Mechanical System）的快速发展，为视觉假体的研发奠定了理论和技术的基础。早在1929年，德国神经外科医生Otfried对盲人的视皮层进行电流刺激，首次成功激发出视幻觉（phosphene）［17］。1968年Brindley尝试在两名盲人上使用铂（platinum）电极阵列进行视觉假体的植入，在电刺激之后使受试者感知到了闪烁的光幻视（phosphene）［18］。随后Dobelle在多名志愿者上开展实验，其中两名在植入状态下生活超过二十年［19］。

图2 各类神经假体的发展历程

自此之后，尤其是上世纪九十年代以来，随着材料和微机电技术的飞速发展，视觉假体的研发进入一个飞速发展的时期。世界上许多研究小组都相继展开了视觉假体的研究。目前美国、德国、比利时、日本、中国、韩国和澳大利亚等国家都相继出现了视觉假体的研究小组（图3）。

图3 世界上较活跃的视觉假体研究小组

图4 各种视觉假体技术手段的优缺点

视觉通路中有数个位置可供电极阵列植入，多年以来基于不同植入方案的视觉假体研发路线一直在齐头并进［14-16，20-23］。目前已证实比较可行的方案可以分为基于视皮层、视神经和视网膜的视觉假体等（图4）。而视网膜假体又可以进一步分为视网膜上假体、视网膜下假体和脉络膜上腔视觉假体。视网膜视觉假体与视神经视觉假体的植入方案更靠近视觉通路的前端，可以充分利用视觉通路中功能完好的部分对视觉信息进行加工处理，同时具有空间拓扑对应关系较好和手术风险相对较小的优点［24-26］。

表1 各类视觉假体主要指标对比［14-16］

视皮层视觉假体是首先将外部采集图像经计算机处理、编码后通过植入大脑皮层的电极阵列直接对视觉皮层区域进行刺激，使被植入者产生光幻视［27，28］。根据植入电极阵列的差别可以将视皮层假体分为表面和刺入式皮层假体两种，其中刺入式假体具有阈值低和空间分辨率高的优点，但是其刺入深度难以掌握，并且对大脑组织也有一定损伤。先后有包括Brindley［18，29］，Dobelle［19，30］，Schmidt［31］，Normann［32，33］和Troyk［34］等人针对皮层视觉假体展开研究。

早在20世纪90年代人们就发现电刺激动物的视网膜组织时，能够记录到视网膜电位的变化，甚至可以在视皮层记录到诱发脑电位［35-37］。对RP和AMD视网膜组织学研究也发现，变性视网膜组织中仍有近80%的内层神经细胞和近30%的神经节细胞的形态和功能处于正常状态［38-40］，并保持着一定的功能性网络连接。视网膜假体就是在眼球内刺激视网膜残余存活的细胞。根据视网膜假体的植入部位的不同，可主要分为视网膜上假体（Epiretinal Prosthesis）和视网膜下假体（Subretinal Prosthesis）。

视网膜上假体是将刺激电极阵列绕过了受损或者缺失的光感受器和一些残余的视网膜通路，植入在视网膜靠近神经节细胞的外侧，直接对视网膜的表层进行刺激。外部图像传感器采集的电信号经信号处理、编码后产生特定模式的电刺激脉冲，施加在微电极上。目前，进行视网膜上假体开发较为领先的是美国的Humayun小组［26，41，42］，他们开发的第一代假体Argus™ I（16通道）能帮助植入者初步获得光线感知，第二代Argus™ II（60通道）可帮助RP病人提高方向、位置和运动的感知能力，目前共植入病人30例。初步临床实验表明该装置大部分病人有一定效果；一部分效果不佳或无效。此外，日本的Yagi小组［43］，美国的Rizzo小组［44］，以及北部德国联合研究体（Northern German Consortium）也是研究视网膜上假体的主要团队［45，46］。视网膜上假体的优点在于拥有预处理信号的外部设备，因而能够获得良好的视觉修复效果；缺点是微电极刺激器的固定较为困难，有可能导致视网膜裂孔和视网膜脱落等严重的手术并发症。

视网膜下假体是将刺激电极阵列放置于视网膜靠近感光细胞的内侧，通过将光信号直接转换成电压刺激视网膜内的双极细胞来使盲人获得光幻视。德国的Tubingen大学Zrenner小组［13，21，25，47-50］和Wilke［51，52］、Chow氏兄弟［53，54］和澳大利亚的Suaning小组［52，55-57］等都针对视网膜下视觉假体的展开了研究。视网膜下假体用微光电二极管直接替代了感光细胞的功能无需外接图像采集处理设备，植入者可通过移动眼球来观察物体，同时它借助了视网膜残存部分的自然编码机制，有利于产生较逼真的视觉感知。但视网膜下假体要求患者的眼球屈光系统和感光细胞层之后的视觉通路必须保持完整，因此应用范围有限；光电二极管阵列分辨率和转换效率偏低，产生的刺激电流较小，这使得暗环境下有效的视觉刺激难以产生；微电极的植入使得脉络膜与视网膜之间的营养输送通路受阻，容易造成组织萎缩［13］。

视神经视觉假体通过在视神经表面或刺入视神经内部，对视神经纤维进行刺激，引起神经冲动。同视网膜上假体一样，视神经假体也需要通过外部CCD （Chargecoupled Device）相机收集图像信息，处理编码后形成电刺激脉冲。比利时Veraart［58，59］小组最先开始尝试这一技术方案。该组研究人员在一位RP患者的右侧视神经上植入了有4个平面接触点的袖套式（cuff）电极，通过对视神经纤维进行表面电刺激，使患者感受到不同形状和颜色的光幻视。经过术后训练，该患者获得了低分辨率的视觉感知，并且可以识别简单图形。但由于采用表面刺激模式，电极受到视神经表面的硬脑膜阻隔，这种视神经假体存在刺激阈值高、空间分辨率低等不足。为了进一步提高空间分辨率，同时降低刺激阈值，中国的视觉假体研究团队C-sight小组，依托973计划项目“视觉功能修复的基础理论与关键科学问题”（2005CB724300）和“视觉功能修复的基础理论与关键科学问题”（2011CB707500），提出了基于刺入式微电极阵列的新型视神经视觉假体［60，61］。研究结果表明，将电极分别植入视神经鞘膜表面、硬脑膜与蛛网膜之间，或插入视神经束内部，在一定模式的电刺激下均能诱发皮层电位，但后者能获得更好的刺激效果［60，62］。这种基于刺入式电极阵列的视神经视觉假体，具有诸多优点。首先因为视觉通路中的视神经段可以将来自整个视野的神经纤维汇聚在一个小直径的视神经内，所以视神经假体可以对有限的电极施加电刺激修复更大视野范围内的视觉功能；手术植入方式比较简便；避免了眼内或开颅的手术，降低了手术风险性的同时也不会对病变的视网膜组织造成进一步的损伤［63］。而其相比于表面式视神经假体而言，又具有刺激电流阈值低和空间分辨率高的优点［24，64］。

3 视觉假体的商业化进程

受制于产品成熟程度较低和有效性尚未证实等各方面原因，目前视觉假体装置的商业化还处于初始阶段。但由于视觉假体装置的技术门槛极高，在一定程度上弱化了行业内竞争，同时有巨大的市场需求和商业前景作为牵引，因此随着相关技术日臻成熟，视觉假体的商业化进程方兴未艾。下面对在全球范围内最先进入视觉假体市场的五家公司进行简要介绍。

Second Sight：美国公司，产品为Argus II，视网膜上植入，目前进展最快，获得美国FDA“基于人道主义缘由的许可”（humanitarian approval），进入临床II期；自2006年起，共进行进行了32例临床试验，但其实际临床效果尚未最终确认。未来计划投资五百万美金，在Argus II的技术基础上研发第一代视皮层电极Orion I，并计划2016年年底开展相关临床试验。

Retina Implant AG：德国公司，产品为Alpha IMS，视网膜下植入，完成20例预临床实验，2013年底获得CE认证，预计于2015年开始在欧洲开展商业化。

Pixium Vision：法国公司，产品为IRIS，视网膜上植入，正在开展临床预实验。预计于2015年开始申请CE认证。第一代产品，视网膜上假体IRIS1 （Intelligent Retinal Implantable System），正在进行临床实验，已获得CE批准。正在研发第二代产品（IRIS2），力图进一步提高分辨率。同时在研发视网膜下假体，作为第三代产品（PRIMA）；

Nano Retina：以色列公司，成立于2009年，产品为Bio-Retina。第一代产品500通道，第二代2000通道，工作原理是将红外激光直接转换为电信号。2012年完成了在体动物实验实验和小型化原型机的离体验证。准备于2015年开展临床实验和临床预实验，该装置估计售价为6万美元左右。

Bionic Vision：澳大利亚公司，产品为Bionic Eye，视网膜上假体，2009年澳洲政府投资4200万美元开始研发，针对RP与AMD病人，24通道。2012～2014年共植入三个病人，全都能够看到光幻视。2014年10月获得澳大利亚政府的进一步资助，将研制44通道装置下一步计划开展全尺寸原型设备的临床试验。

4 总结

视觉假体是一种将外部获取的视觉信息进行处理、编码后，再通过植入体内的电子微刺激器和刺激电极阵列对视觉神经系统进行作用，来修复盲人视觉功能的人造器官。由于视觉假体技术的重大医疗价值、社会价值和经济价值，世界各科技强国纷纷投入巨大科研资源进行研发，取得了巨大的进展。与心脏起搏器、人工耳蜗等神经假体相比，视觉假体是与中枢神经系统进行耦合，不论是视神经还是视网膜，神经元的密度极高且电生理特性复杂；视觉信息本身的时空特性和神经编码机制都极端复杂，视觉形成机理尚不明确。因此可以预见，随着材料技术、加工工艺和植入手术技术的不断进步，视觉假体技术在硬件方面的困难会越来越小，而如何将视觉信息有效地进行编码进而让大脑更好地理解这些视觉信息，就成了进一步提升视觉假体性能的最大障碍。要实现这一突破，就不可避免地需要科研人员对视觉的形成机理和视觉信息的编码机制进行更加深入的研究，从而以视觉神经科学领域的新发现带动视觉假体研发取得新的突破。希望在不久的将来，视觉假体可以给千百万失明患者带来一线光明，提高他们的生活质量，让他们充分享受“看得见的权利”，更好地感受这生机勃勃的大千世界。

如何将视觉信息有效地进行编码进而让大脑更好地理解这些视觉信息，就成了进一步提升视觉假体性能的最大障碍。要实现这一突破，就不可避免地需要科研人员对视觉的形成机理和视觉信息的编码机制进行更加深入的研究，从而以视觉神经科学领域的新发现带动视觉假体研发取得新的突破。希望在不久的将来，视觉假体可以给千百万失明患者带来一线光明，提高他们的生活质量，让他们充分享受“看得见的权利”，更好地感受这生机勃勃的大千世界。

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Visual prosthesis—a new hope for vision restoration

LI Menghui， REN Qiushi
Department of Biomedicla Engineering， College of Engineering， Peking University， Beijing 100871

Severe retinal pathologies such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa are still uncurable so far. A visual prosthesis is a device that can electrically stimulate a certain site on the visual pathway to replace the function of the diseased neurons， which has been proved a feasible approach to partially restore vision for blind patients. To date a number of various technical schemes by various groups in the world have been proposed and are currently at different stages of basic research or clinical trials. In this article we present recent progresses in visual prosthesis development of foreign research groups as well as that of the Chinese Project for Sight （C-sight） group in China. A breif introduction of progress in commercialization of visual prosthesis was also presented.

visual prosthsis； optic nerve； retina； visual cortex； electrode array

Q81

A

10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.03.08

2015-6-30；

2015-07-31

国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（2011CB707503）“视觉假体的信息处理及编码理论研究”

李孟辉，博士研究生，研究方向为视觉假体的理论计算与建模，电子信箱：hunter.dream@163.com；任秋实，美国医学与生物工程协会会士（AIMBE Fellow），教育部长江学者特聘教授，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者，2009年起担任北京大学工学院生物医学工程系主任，电子信箱：renqsh@coe.pku.edu.cn

引用格式：李孟辉，任秋实.视觉假体：盲人复明的新希望［J］.世界复合医学，2015，1（3）：231-237