荧光金纳米团簇及其在生命分析中的应用

施小琼，邓豪华，王菲菲，陈伟

福建医科大学药学院药物分析学系，福州 350108

荧光金纳米团簇及其在生命分析中的应用

施小琼，邓豪华，王菲菲，陈伟

福建医科大学药学院药物分析学系，福州 350108

金纳米团簇（gold nanoclusters，AuNCs），一种新型的荧光纳米材料，是指在一定的分子层保护下，由几个到几百个金原子组成的相对稳定的分子级聚集体。由于其直径一般小于2 nm，接近于电子的费米波长，产生了类似分子的性质，如离散的电子态、尺寸依赖的荧光发光等。荧光金纳米团簇具有尺寸小、生物相容性好、光学稳定性好、Stokes位移大、发射光谱可调谐以及无毒等优点，弥补了传统的有机荧光染料、荧光蛋白、荧光量子点等荧光探针的一些缺点，近年来已经成为国际上的研究热点。本文结合当前的研究现状，重点阐述金纳米团簇的性质、制备方法及其在生物活性小分子检测和细胞标记成像中的应用。

金纳米团簇；荧光探针；纳米材料；制备；生命分析

纳米科技已经成为21世纪前沿科学技术的代表领域之一，新纳米材料的开发与应用对社会的发展有着极为深刻的影响。世界各国，都已将发展纳米科技作为国家战略。近年来，金纳米团簇（gold nanoclusters，AuNCs），作为一种新型的荧光纳米材料，由于其易于制备、易于修饰、稳定性好、生物相容性好，Stokes位移大等优点受到了国内外研究者的广泛关注。目前，这类材料已经被广泛应用于生物分析与检测、催化、能源、光学、电学、磁学等领域。

AuNCs是指在一定的分子层保护下，由几个到几百个金原子组成的相对稳定的聚集体。AuNCs的直径通常小于2 nm，介于单原子和纳米粒子或者大体积的贵金属之间，该尺度接近电子的费米波长，此时连续的能态分裂为离散的能态，并出现类似分子的尺寸依赖效应［1，2］。

迄今为止，研究人员已经开发出多种不同类型的荧光纳米材料，包括半导体量子点［3］、石墨烯量子点［4］、染料掺杂纳米粒子［5］、掺杂上转换纳米粒子［6］、二氧化硅纳米粒子［7］、碳纳米点［8］等。荧光量子点有许多优点，包括颜色与尺寸相关，稳定性高，荧光寿命长，激发谱宽，发射谱窄，可以多组分标记同时检测，抗光漂白能力强，生物相容性好，不受生物代谢的影响，可在活细胞内保持数月荧光等。但同时荧光量子点也存在着合成条件苛刻，表面难以钝化，粒径较大，含有毒性元素，具有闪烁现象，非分子幂率荧光等问题［9］，在一定程度上限制了其应用。传统的罗丹明、荧光素、哌洛宁和菲啶类荧光染料也普遍存在细胞毒副作用、光稳定性差、激发光谱较窄发射谱宽、易被光解和对氧敏感等问题［9］。相比于这些小分子荧光染料和量子点，金纳米团簇具有毒性低、表面易于修饰、荧光稳定性强且可调、Stokes位移大等优点。随着对金纳米簇研究的深入，必将对光电子学、生物医学、能源、环境分析、功能材料学、超分子化学等领域的发展起到积极的推动作用。本文就金纳米团簇材料的制备、性质及其在生命分析中的应用做一综述。

1 AuNCs的制备

事实上，对于贵金属光致发光现象的观察研究可以追溯到四十几年前，但是因为量子产率太低［10］，当时并没有引起太多人的关注。然而，近些年来，国内外的研究者们对金纳米团簇的合成方法做出了很大的改进，提出了多种不同的方法制备水溶性好的金纳米团簇，荧光量子产率相比于之前也大大提高。因此，对荧光金属纳米簇的开发应用又重新被人们所重视。

由于金纳米团簇的各项性质强烈依赖于其尺寸和原子个数。因此，发展简易的尺寸和原子数可控的制备方法是进一步研究和应用的前提。目前AuNCs的合成方法包括：微波协助合成法、超声合成法、种子生长法、微乳液法、光照还原合成法、动力学控制合成法、相转移合成法、模板辅助合成法、蚀刻法等［11-13］。金属离子在溶液中被还原更倾向于生成较大粒径的纳米粒子而不是具有荧光的小粒径纳米簇，这是由于金属纳米簇表面积大，表面活化能高，更容易聚集。因此，在纳米簇表面需要有特定基团的保护才可以避免其在溶液中进一步聚集成没有荧光的纳米粒子。另一方面，选择合适的保护剂和模板能很好地控制纳米簇的尺寸，并能显著影响金纳米团簇的荧光等物理化学性质。在一定条件下，保护剂或模板剂中含有富电子原子（N、O等）或富电子基团（-COOH、-NH2）可以在一定程度上提高荧光强度。荧光AuNCs可以用小分子、氨基酸、核酸、多肽、蛋白质、树状高分子、聚合物等作为保护试剂来合成［14-27］。现以不同类型的保护剂或模板对荧光金纳米团簇的合成做个简单介绍。近年来，金属纳米团簇配体的发展趋势如图1所示。

图1 用于合成贵金属纳米团簇的配体的发展趋势［23］Fig. 1 Trend in the ligands used for NMQCs synthesis［23］

1.1 硫醇类化合物

硫醇类化合物作为保护剂分子用于金属纳米团簇的合成研究大概开始于20年前。受到硫醇在金表面单层自组装等研究的启发，Brust 等［28］最先利用硫醇类化合物用于金纳米团簇的合成。他们利用两相法萃取氯金酸，控制硫醇分子同氯金酸的摩尔比，直接合成单分子层保护的金纳米团簇。随后，各种改良的Brust-Schiffrin法被不断地用于金纳米团簇的合成。目前大多采用Bottomup法（主要是液相化学反应一步合成）。此外，文献相继报道了各种硫醇类化合物用于金纳米团簇的合成，如2，3-二巯基琥珀酸（meso-2，3-dimercaptosuccinic acid，DMSA）［29］、谷胱甘肽（glutathione，GSH）［30］、半胱氨酸（cysteine）［31］、D-3-巯基缬氨酸（DPA）［32］、二氢硫辛酸（DHLA）［24］、3-巯基丙酸［33］和二硫苏糖醇（DTT）［34］等。硫醇类化合物是目前最常见的一种保护剂，通过较强的相互作用形成稳定的Au-S键结合在AuNCs的表面。研究者们通过控制不同链长度的烷硫醇可以制备出不同发射波长的荧光金纳米簇［35］。

此外，硫醇也经常被用作蚀刻剂，通过蚀刻大粒径的金纳米粒子（AuNPs）形成小粒径尺寸的AuNCs。Muhammed［36］等用谷胱甘肽在不同pH条件下（pH 3 和pH 7-8）蚀刻MSA-AuNCs的方法，制备两种不同原子数的金簇Au25和Au8。Yuan［37］等报道了一种以NaOH调解的NaBH4还原的方法制备单硫醇保护、双硫醇保护、三硫醇保护的AuNCs。通过NaOH调控AuNCs的合成速率，降低NaBH4的还原能力提高硫醇的蚀刻能力，从而制备Au25NCs（图2）。

图2 NaOH调解的NaBH4还原的方法制备硫醇保护的AuNCs［37］Fig. 2 NaOH-mediated NaBH4reduction method for the synthesis of thiolated AuNCs.［37］

1.2 树状大分子和聚合物

树枝状大分子（dendrimers）是一种纳米级的“容器形”分子，具有多层结构，高度枝化，分子量和结构可控，分子内存在空腔、外围大量官能团等特点。树枝状大分子可以隔绝水溶液中的金属离子，常被用于金簇合成的模板。Dickson等［38］利用聚酰胺-胺型树枝状高分子（PAMAM）为模板成功合成Au8NCs，改变PAMAM/ Au的浓度和PAMAM的类型［1］可以获得发射从紫外到近红外不同波长的金簇，量子产率高达42%。虽然此法合成金簇的量子产率极高，但因为此法合成金簇的同时也伴随着大粒径的金纳米粒子的产生，因此产率较低。

大分子高聚物通常含有丰富的羧酸，因此也被用来作合成水溶性金簇的模板。Cooper等［39］用NaBH4还原的方法合成了多齿状突起的高分子保护的金簇。这种高聚物包含一条支链的水溶性甲基丙酸烯单元和末端三个疏水的未反应的硫醇部分，通过改变合成时高聚物与氯金酸的摩尔比率，可以获得粒径1.1-1.7 nm的金簇。Santiago González等［18］用简单的电化学的方法制备出了仅包含两个或三个金原子的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）保护的金簇。特别之处是，PVP-AuNCs不仅具有稳定的电致发光特性并且表现出较好的磁性（图3）。电化学方法制备金簇的优点是可以较快速的制备粒径可控的金纳米团簇。

图3 以PVP合成仅含两个、三个金原子的AuNCs［18］Fig. 3 Synthesis of AuNCs containing only two and three atoms in the presence of PVP［18］

模板法合成金属纳米团簇中，聚合物是最早被使用的一类高分子化合物，不仅能使粒径得到很好地控制，还能防止外界物质对金纳米团簇荧光的猝灭作用。聚磷酸盐（polyphosphate）首次被报道用作保护基团以防止AgNCs聚合［40］。此后，聚苯胺（polyaniline，PANI）［41］、聚酰胺氨型树状大分子（polyamidoamine，PAMAM）［38］、聚乙醇胺（polyethylenimine，PEI）［17］等更多用于合成金簇的聚合物被陆续报道。然而这些聚合物模板由于存在制备方法复杂、耗时长等缺点，给金属纳米团簇的合成过程增加了难度。

1.3 蛋白质

蛋白质也可以作为合成金纳米团簇的模板。蛋白质一般含有丰富的结合位点，可以有效地结合并进一步还原金属离子。Xie等［16］提出了一种简单、绿色的一步合成方法，以BSA同时作为稳定剂和还原剂制备出发射强红色荧光的金簇。Yu等［42］首次运用了微波加热的方法，仅用7 min就合成了高量子产率的BSA-AuNCs。Yu等［27］通过CO调控改变BSA的构象合成了不同尺寸大小的（Au4，Au8，Au10，Au13，Au25）的AuNCs。Wen等［14］用辣根过氧化物酶（HRP）合成了同时具有金簇的荧光特性和HRP的催化活性双重作用的HRP-AuNCs。其他蛋白质如卵清蛋白［43］、人血清白蛋白［16］，溶菌霉素［20］，人转铁蛋白［21］，胰岛素［22］等也被用来做金簇合成的稳定剂。以蛋白质为模板合成金簇是目前较为常用的金簇制备方法，其制备过程简单，反应条件温和。

2 AuNCs的性质

金纳米团簇独特的量子尺寸效应，导致了离散的电子态和类似分子的性质，使得它明显不同于金纳米粒子（表面等离子共振现象）和宏观块体，产生了尺寸依赖的光致发光（PL）、电致发光（ECL）和内在磁性、高度可极化、催化活性等性质［11，15，44-46］。也正是因此，金纳米团簇“桥接”了单原子与纳米粒子，甚至与大体积贵金属间研究的缺失环节。金簇中最高分子占据轨道和最低分子非占据轨道间（HOMO-LUMO）的能量差异被认为是由于团簇中原子个数的不同造成的。因而，不同尺寸不同原子数的金纳米团簇有着不同的发射波长［1，47，48］。荧光金纳米团簇具有的尺寸小、生物相容性好、比表面积大、制备条件温和、表面易于修饰、良好的光学稳定性、Stokes位移大、发射光谱可调谐、较高的催化活性、无毒以及水溶性好等优点，使得这类材料相比于传统的有机染料、荧光蛋白和量子点具有更多优势，已经在环境金属离子的检测分析、生物标记活体成像等方面得到了广泛的应用。

尽管前人对金簇结构做了大量的研究工作，但在结构与性质的研究中仍然有许多未知的空白。随着X射线晶体学、质谱学、光学技术等研究取得的突破，对金簇原子精细结构的深入探讨使得人们进一步理解了这类材料的诸多性质（图4），并且已经达到能够控制合成具有精确原子数的金簇［49］。已有诸多对其光、电、磁、催化等物理化学性质进行的理论研究与归纳［2，11，44，48］。贵金属纳米团簇最重要的一个性质是类似分子的光吸收和强荧光，这一性质在过去的十几年中已经被广泛的研究。金簇的荧光性质强烈依赖于尺寸、原子个数、溶剂、保护基团等，量子产率通常在10% 以下，极个别达到了70%［1］。AuNCs除了荧光特性外，还有其他特殊光学特性如紫外吸收特性和电化学发光特性。

图4 精确原子数金簇的各项性质［48］Fig. 4 properties of atomically precise gold nanoclusters［48］

通过调节粒径的大小可以使金簇的荧光发射光谱在可见光到近红外光区范围内变化［1，2］。保护基团对AuNCs的荧光性质具有重要作用，特定的保护基团和合成方法可以合成出特定发射波长的AuNCs［50］（图 5）。

图5 几种荧光 NMNCs 的结构和发射波长范围［50］Fig. 5 Structure and range of emission wavelength of some fluorescent noble-metal nanoclusters［50］

图6 （a） ITO与AuNCs间的电子转移 （b）AuNCs的ECL机理［45］Fig. 6 （a） electron transfer between ITO and Au NCs and （b） the ECL mechanisms of AuNCs.［45］

电致化学发光（ECL）有许多优点，如简单可控，低空白，较化学发光和荧光有更高的灵敏度等［51］。金簇的ECL现象首次被观察到是以阳离子三乙胺（TEA）作为共反应剂，该体系较容易受到不同金属离子不同程度的影响，并且有对Pb2+的检测有潜在的应用价值［51］。Li等［45］阐述了一种固定在ITO（铟锡氧化物，Indium Tin Oxide）电极上的水溶性，低毒性的牛血清白蛋白保护的金簇（BSA-AuNCs），产生ECL现象的机理（图 6），基于此性质建立了一种在阴离子共反应剂S2O82-存在的情况下检测多巴胺的非标记方法。

荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer， FRET）技术是研究生物分子相互作用的有力工具，也是纳米荧光探针在应用中新兴的一种方法。有机荧光染料吸收谱窄，有机荧光探针发射谱宽且带有较长的红端拖尾，这两者在这个体系的应用中都存在局限性。近来有报道半导体量子点与金纳米粒子或者上转换纳米粒子等形成能量共振转移对参与FRET过程［52-55］。最近，Long Qin［56］等设计了一种基于GSH-AuNCs和氨基修饰的AuNPs能量转移对，这种“turn-on”型的荧光方法在近红外区检测谷胱甘肽-S-转移酶（GST），检测限达到1.5 nM（如图 7）。

图7 基于AuNCs和AuNPs间在红外光区的FRET现象检测GST的原理［56］Fig. 7 A novel turn-on fluorescence sensing system for the detection of GST based on the FRET between AuNCs and AuNRs in the NIR Region［56］

3 AuNCs在生命分析中的应用

3.1 生物活性小分子检测

3.1.1过氧化氢

Chang等［57］基于11-MUA-AuNCs的荧光猝灭作用检测H2O2。在100 nM-10 nM范围内，11-MUAAuNCs的荧光猝灭程度与H2O2的加入量呈良好的线性关系，检测限为30 nM，该检测限与其他光学传感器相当。Zhang等［14］开发了一种新型荧光传感器，实现了对H2O2的高灵敏性检测。他们以辣根过氧化物酶（horseradishperoxidase，HRP）为模板原位合成了双功能型的HRP-AuNCs，该金纳米团簇既保留了HPR的高催化活性，又具有金纳米团簇的发光性质。H2O2能够氧化模板HRP和AuNCs之间的Au-S产生二硫化物，使得AuNCs表面的保护剂（HRP）不足而导致荧光猝灭。该法检测过氧化氢的检测限为30 nM。

3.1.2葡萄糖

准确检测葡萄糖的浓度在临床诊断和食品分析中有着极其重要的意义。脑脊液中葡萄糖浓度的高灵敏、高准确监测，对评估葡萄糖在病理生理过程中的作用十分关键。Qiao［43］等人设计了卵清蛋白（OVA）稳定的金簇比率荧光探针，以茜素红硼酸为相应信号特异性识别葡萄糖并可猝灭567 nm处的荧光信号，保留610 nm的荧光信号，以监测大鼠脑缺血时脑中葡萄糖浓度水平。最近，Wang等［58］利用卵清蛋白（OVA）稳定的金簇荧光能被过氧化氢猝灭的原理设计探针检测葡萄糖。该探针有着很好的热稳定性、生物相容性，高灵敏度，高选择性，检测限为1.0μM。Molaabasi等［59］用过氧化氢敏感的血红素包被的金簇（Hb-AuNCs）设计荧光探针用于葡萄糖的非标记检测，检测限达0.21μM。该探针有很好的水溶性、生物相容性、良好的稳定性。

3.1.3 其他

荧光金纳米团簇也有报道应用于胆固醇［60］、尿素［61］、氨基酸及其衍生物（如半胱氨酸［62］、谷胱甘肽［63］等）、多巴胺［64］、三磷酸腺苷［65］、维他命B12［66］、微生物［67，68］、蛋白质［69］、克仑特罗［70］、三聚氰胺［71］、戊二醛［72］、溶菌酶、环丙沙星、槲皮素等。

3.2 细胞标记及成像

荧光成像技术是现代生物医学研究中一个非常重要的手段，在观测细胞及亚细胞层面的过程和现象中起着关键作用。但是，该技术所使用的绝大部分荧光染料存在着光漂白［73］和光毒性等难以克服的缺点，使得长时间的活细胞观测非常困难。由于AuNCs具有荧光染料、QDs等标记物所不具备的优点如粒径小、无毒、生物相容性好，使其成为一种理想的荧光探针，并逐渐应用于细胞标记、细胞成像、细胞分化和示踪技术等领域。

由于红光比蓝光或绿光穿透组织更有效，并且能减少组织损伤，降低机体的自发荧光干扰等。因此，近红外激发和发射荧光具有临床应用价值。上转换纳米粒子（UCNP）可以通过一个非线性光学过程将较低能量的近红外辐射转化为较高能量的可见光。在成像方面发展非常迅速［74］。而AuNCs 可以受到可见光的激发，发射近红外光区荧光［75］。结合这两种材料的优势设计能量转移的荧光成像探针能很大程度地减少组织损伤。

3.2.1 体外细胞标记成像

细胞中铁蛋白是生命体内的一类重要储铁机构，分布广泛，在哺乳动物的肝和脾中含量最多。去铁铁蛋白（Apoferritin）是铁蛋白（ferritin）不含铁的存在形式，具有笼型结构，是天然的铁储存蛋白。已有研究表明，很多肿瘤细胞表面可以大量表达铁蛋白特异性受体，可以通过铁蛋白受体-铁蛋白的结合介导对铁蛋白（及去铁铁蛋白）的内吞作用。Cuiji Sun［21］等设计了一种在铁蛋白重链（H链）的亚铁氧化酶活性位点上组装两个金纳米团簇，不仅保留了金簇本身的荧光，而且显示发生峰红移，并且由于这对金纳米团簇间的耦合作用，发射光谱也可调节。由于H链上的亚铁氧化酶活性中心的组氨酸残基中的咪唑环能与Au3+发生强烈的结合，因此可以利用组氨酸作为控制点，制备金簇。这种方法能够用于小鼠体内肾脏的靶向成像。此外，转铁蛋白也被用于合成金簇，并用于A549细胞成像和定位［76］。这种利用天然铁蛋白作为模板合成金纳米团簇进行器官或细胞的靶向成像，具有简单、快捷、无毒以及良好的生物相容性，是一种体内外细胞成像的新思路。

肿瘤细胞中的叶酸受体表达上调，基于叶酸与叶酸受体结合的特异性而设计的肿瘤细胞荧光成像的金纳米簇探针多有报道。Retnakumari等［77］制备了牛血清白蛋白（BSA）包被的金纳米团簇，并通过氨基将叶酸（folic acid，FA）与BSA连接，特异地标记了口腔癌细胞（oral cancer KB cells）和乳腺癌细胞（breast adenocarcinoma MCF-7）。Chen［75］等人用一种近红外荧光染料，亲水性ICG 衍生物MPA标记叶酸修饰的金簇用于肿瘤的近红外成像，随后，他们又用阿霉素轭合叶酸修饰的金簇用于体内靶向的治疗。实验表明，这两种材料在细胞水平和动物水平上都显示了良好的治疗效果。Qiao［78］等人用生物相容性良好的N-丙烯酸（ANAS）作为“Linker”将FA 与Ova-AuNCs结合作为探针用于HeLa细胞成像，该材料的荧光发射光谱在近红外区，有效地避免了生物体的自荧光干扰。Zhou［79］等人将叶酸共价固定于二氧化硅包被的AuNCs表面作为纳米探针，用于裸鼠胃癌细胞（MGC803）的荧光成像和组织的X射线计算机断层成像（CT）。

金纳米团簇被设计成荧光探针用于细胞成像的研究中，所用的细胞多为贴壁细胞，常见的有HeLa 、A549、HepG-2、MGC803、MCF7等等。第一例将金簇探针用于悬浮细胞的荧光成像是将多齿聚合物合成的金纳米团簇用于标记造血细胞癌的研究［80］。

Liu等［81］用胰岛素成功合成了金纳米团簇，合成后胰岛素分子仍保留其生物活性。他们还发现通过观察C2C12肌细胞对胰岛素-金纳米簇的摄取效率能够区分分化与未分化的C2C12肌细胞。

双量子成像能够深入组织内部且能减少在红外光区的光毒性［82］。因此，在活细胞成像方面有很大的应用前景。Chou等［83］用葡聚糖制备出了金纳米团簇并将其应用于干细胞的双量子成像。同样，谷胱甘肽［84］与D-青霉胺［85］合成的金纳米团簇也被成功应用于双量子成像。

在病理学中，细胞核的染色和定位可以反映癌变细胞的增殖活性。Lin等在正常及癌细胞的标记方面做了较多的研究。他们将核定位信号肽（nuclear-localization signal，SV40 NLS）修饰的疏基十一烷酸-金纳米簇（NLS-MUA-AuNCs）用于HeLa细胞的染色，结果显示NLS-MUA-AuNCs在细胞质和核内均呈均匀分布，实现了细胞的核标记和细胞内成像［86］。该小组还将链菌亲合素（streptavidin）修饰的硫辛酸-金纳米团簇（DHLAAuNCs）成功用于人肝癌细胞（human hepatoma cells，HepG2）内源性生物素的特异性标记［24］。Muhammed等［87］利用谷胱甘肽作保护分子代替上述方法中的硫辛酸制备金纳米团簇，也实现了HepG2内源性生物素的特异性标记。Wang等［88］把赫塞汀（herceptin）连接到BSA制备的金纳米团簇上，然后将其应用于SK-BR3细胞核标记。

3.2.2 活体成像

癌症一直是困扰人类的一大难题，癌症的诊断及肿瘤细胞的标记尤为重要。利用有机染料作为标记物达到对肿瘤病灶的成像是最为传统的方法。然而有机染料抗光漂白能力弱，不适于长时间分子成像［73］。此外，有机染料的细胞毒性也限制其在活体标记中的应用。虽然QDs抗光漂白能力强，并已成功实现了对动物及人类肿瘤的体内成像，然而QDs中的镉（Cd）等重金属的毒性也给活体应用带来安全隐患［89］。此外，QDs的粒径过大，体内应用时容易被网状内皮系统（reticuloendothelialsystem，RES）发现并吞噬，造成标记效率大大降低［90］。金纳米团簇的出现使这些问题迎刃而解。它凭借粒径小、毒性弱、光稳定性强和无幂率闪烁等优势正发展成为肿瘤标记诊断的主力军。

2010年He和Wang等［91］首次将金纳米团簇注入到小鼠体内，成功实现了活体内的肿瘤荧光成像。该小组以BSA-AuNCs为标记材料，通过背部皮下组织和肌肉分别注入患有肿瘤的BALB/c雌性裸鼠体内。通过实时成像，皮下组织注射后的小鼠全身浅表脉管系统具有很强的荧光信号，而通过肌肉注射后，其各脏器均能清晰可见（图8）。该小组还探讨了两种肿瘤（MDA-MB-45和Hela）在体内的靶向研究（图9）。Sun等［21］将铁蛋白制备的金纳米团簇通过侧尾静脉注射方式注入到小鼠体内进行活体成像。他们发现30分钟后，注入金纳米团簇的小鼠的脊椎两侧出现一个肾形荧光区域，并可保持至少7小时可见。电感耦合等离子体质谱测定结果表明铁蛋白-金纳米团簇主要靶点为肝、肾、脾等组织。Huang等［92］发现2 nm的硫普罗宁保护的金纳米团簇通过单次静脉注射后，其高度积累于肿瘤组织中。此外，硫普罗宁保护的金纳米团簇广泛分布于肿瘤细胞的细胞质与细胞核中，而直径为15 nm的金纳米粒子则仅仅只存在于细胞质中。Zhang等［93］以金纳米团簇作为双模态（dual-modality）成像造影剂用于荧光和X射线双模态成像。

图8 分别于皮下组织（A）和肌肉（B）注射100 mL AuNCs后的体内荧光成像（C）肌肉注射后的小鼠腹部实时成像（D）解剖后小鼠各器官的荧光成像［91］Fig. 8 In vivo fluorescence image of 100 ml AuNCs injected（A） subcutaneously and （B） intramuscularly into the mice （C） Realtime in vivo abdomen imaging of intravenously injected with 200 ml of AuNCs at different time points， post injection （D） Ex vivo optical imaging of anatomized mice with injection of 200 ml of AuNCs and some dissected organs during necropsy at 5 h pi［91］

图9 （A）MDA-MB-45肿瘤在小鼠体内的荧光成像 （B）肿瘤组织和周围肌肉组织的体外荧光成像。AuNCs在肿瘤病灶（白色箭头标记）中表现了很强的信号（红色圆圈标记）［91］Fig. 9 （A） Fluorescence images of mice bearing an MDA-MB-45 tumor. Strong signal from AuNCs was observed in the tumor （marked by the red circle） The arrowheads indicated the tumor （B） Ex vivo fluorescence image of the tumor tissue and the muscle tissue around the tumor from the mice used in A［91］

4 结语与展望

（1）虽然金簇作用于生物系统的研究已经展开，并有了一些初步的进展。但随着研究的不断深入，更多严峻的挑战也会伴随而来。金簇本身的构成因素复杂（元素构成，尺寸、晶形，形态形貌，表面电性，配基等），外界条件的影响因素如温度、pH值、溶剂、电势等也需加以考量，如若加上更为精细复杂的生物体系统作为研究对象，会使研究体系的开展平添许多困难。我们需要思考：不同条件下制备的不同种类的金簇进入细胞的机理是否一致？如果整合纳米探针的优点到生物体结构中并且与生物体的亲和性良好？在细胞内的这些金属纳米团簇分配路径如何？怎么降解？非特异性自体干扰如何排除？纳米材料在生物体内外环境的亲水性疏水性如何把控？是否会影响生物体遗传特性？是否会影响细胞生长周期，凋亡迁移等生物过程？这些问题需要更进一步的代谢动力学，生物安全性，毒理学研究，遗传学等各方面更为深入的探讨。同时，还需结合各个学科的优势，利用好最前沿的科研成果，仪器设备，推进金簇应用于生物医学诊断，环境分析等新方法的产生与发展。

（2）合成方法有待进一步发展。现在报道的金纳米团簇与量子点和有机荧光染料相比，量子产率仍很低（大多低于10%）。发展尺寸、粒径、原子数可控的金纳米团簇的制备工艺需要制定可靠的质量标准，控制批间的差异，建立起新的分析方法也要面临方法学验证的探讨。此外，金纳米团簇的表面修饰可赋予其更多的功能。建立多功能、强荧光性能，更绿色，稳定，生物安全性良好的金纳米团簇合成方法，也是当前的一个任务。

（3）金纳米团簇合成机理和光学性质研究有待进一步深化。先前对于金纳米团簇的合成机理的解释很少，了解其合成机理和光学性质有利于合成高量子产率的金纳米团簇。某些研究中，出现的化学峰位移的机理也不甚清晰，因此，深入研究金纳米团簇的合成机理、影响因素和光学性质之间的关系也将成为未来金纳米团簇研究的重点。此外还需进一步深入解析其结构晶型、催化性能、磁性等性质。

（4）金纳米团簇的应用领域有待于进一步拓展。作为一种荧光标记纳米材料，金纳米团簇已在生物标记和生物成像研究中显示出巨大的应用前景。此外，除研究金纳米团簇与蛋白质、核酸等的响应外，人们还应加强金纳米团簇与其他生物物质如糖类、脂类等的作用研究。这将有利于拓展金纳米团簇在细胞转运、生物过程调控等领域中的应用。因此，科研工作者应该进一步改善AuNCs的一些缺点，提高其在分析检测方面的应用及拓宽其应用领域。

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Fluorescent gold nanoclusters and their applications in biomedical analysis

SHI Xiaoqiong， DENG Haohua， WANG Feifei， CHEN Wei
Department of Pharmaceutical Analysis， Fujian Medical University， Fuzhou 350108

Gold nanoclusters （AuNCs）， a new type of fluorescent nanomaterials， refer to the molecular species which consist of a few to a hundred atoms under the protection of the molecular layer. Their diameter are generally less than 2 nm and comparable to the Fermi wavelength of electrons， bring about molecule-like properties such as discrete electronic states and size-dependent fluorescence. Recently， AuNCs have become a hot topic owing to their perfect properties including ultrasmall size， good biocompatibility， excellent optical stability， large Stokes shift， tunable emission spectra as well as non-toxic， which make up some disadvantages of the traditional fluorescent labeling materials like organic fluorescent dyes， fluorescent protein， and quantum dots. With further research， fluorescence gold nanoclusters have shown broad application prospects in the fields of chemical analysis，biomedicine， optoelectronics. In this review， we highlight the properties， preparation of AuNCs and recent advances in fluorescene determination of biological organic molecules and cell imaging.

gold nanoclusters； fluorescence bioprobe； nanomaterials； fabrication； biomedical analysis

R493

A

10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.03.14

2015-07-02；

2015-08-12

国家自然科学基金（21175023）

陈伟（通信作者），教授，研究方向为纳米生物医药技术，电子信箱：weichen@mail.fjmu.edu.cn

引用格式：施小琼，邓豪华 ，王菲菲，等.荧光金纳米团簇及其在生命分析中的应用［J］.世界复合医学，2015，1（3）：262-271