右丙亚胺对表柔比星心脏毒性防治的临床观察

武变荣 陈立军 张秀峰

(天津市滨海新区大港医院肿瘤科，天津 300270)

表柔比星由于抗瘤谱广，抗瘤活性强，在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌等实体瘤以及白血病中广泛应用，尤其在乳腺癌中有基石地位，但由于其剂量累积性心脏毒性，限制了临床应用。大量实验证实第1次应用表柔比星就会对心脏造成不可逆的损伤，且损伤长时间存在，严重影响长期生存患者的生活质量，甚至危及生命。1970年Creighton合成的右丙亚胺是目前唯一被FDA批准的用于减轻蒽环类药物心脏毒性的药物。选取我院2013年以来应用表柔比星化疗的60例患者，观察右丙亚胺对表柔比星的心脏毒性的防治作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院肿瘤科2013年1月－2014年12月收治的60例经病理学确诊的肿瘤患者，女48例，男12例，年龄29～72岁，中位年龄57岁，其中乳腺癌41例，淋巴瘤19例，并符合以下标准:①所有患者均有病理学诊断，②ECOG评分＜2分，③预计生存期1年以上，④所有患者化疗方案中均含有表柔比星，且剂量＞300 mg/m2，⑤所有患者治疗前均无心、肝、肺、肾等严重疾患，化疗前心电图、血常规、肝肾功能检查结果无异常，⑥所有患者均签署化疗同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 所有患者先单独化疗4周期，将所有患者按随机化方法分入治疗组与对照组。

1.2.2 治疗方法 乳腺癌:TE方案(DOC 75 mg/m2;EPI 100 mg/m2);淋巴瘤:CHOP方案(CTX 750 mg/m2，EPI 100 mg/m2，VCR 1.4 mg/m2，PDN 100 mg);分组前按病种根据以上方案化疗4个周期;分组后，治疗组以右丙亚胺联合原方案化疗2周期，右丙亚胺按与表柔比星10∶1的剂量于表柔比星前30 min内快速静脉滴入;对照组继续按原方案化疗2周期。

1.3 观察指标 治疗前后两组患者均接受B型脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)、心电图检查。B型脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)检测:分组治疗前、2个周期治疗结束后、随诊3月、半年时分别收集血清样本进行检测。心电图:治疗期间每周及治疗后各随诊时间点检查心电图。

1.4 统计学方法 所有数据均使用SPSS17.0统计学方法处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前两组cTnI、BNP比较无明显差异，但治疗后及随诊期间对照组cTnI、BNP均较治疗组高，且差异有统计学意义(P＜0.05)，详见表1。

表1 2组不同阶段cTnI(ng/ml)、BNP(ng/ml)比较

2.2 完成4周期化疗后，心电图异常发生率为(15/60)25%，随机分入治疗组及对照组，两组心电图异常率分别为21.9% ＆28.6%，差异无统计学意义。分组治疗2周期后治疗组较对照组心电图异常发生率为低(31.3% ＆ 60.7%)(χ2=5.238，P=0.022)，随诊3月、半年差异持续存在，且差异均有统计学意义。心电图异常率具体见表2。

表2 2组不同阶段心电图异常比较

3 讨论

蒽环类抗肿瘤药抗瘤谱广，疗效确切，应用广泛，但在临床应用中有明显的剂量-效应线性关系，文献报道个别患者单剂量50 mg/m2EPI就有可能引起心力衰竭，而联合化疗方案中EPT剂量经常达到75～120 mg/m2，剂量累积性心脏毒性限制了其临床应用［1］，严重影响长期生存患者的生活质量，并可能危及生命，合理应用心脏保护剂不仅可以使化疗顺利安全进行，并能改善患者的生活质量。

心肌肌钙蛋白I(cTnI)是一种调节心肌收缩的蛋白质，为心肌细胞损伤特有标志物，对心肌损伤诊断特异性可达100%，敏感性大于90%，可精确反映蒽环类药物导致的心脏毒性，蒽环类药物治疗期间cTnI水平与其累积剂量呈显著相关性［2］。B型尿钠肽又称脑尿钠肽(BNP)，是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。BNP可用于筛选无症状心力衰竭患者，随着心衰程度加重，BNP升高，BNP水平越高，其预后越差。已有研究证实，应用EPI化疗后心力衰竭发生前，BNP水平就有明显的升高［3］，因此，我们可以监测以EPI为化疗方案的患者中BNP水平，了解心脏受损情况。

蒽环类药物EPI的心脏毒性机制之一为:自由基和超氧化物的形成，而Fe3+与Fe3+-蒽环类复合物的形成在其中起到关键作用，因此Fe3+为引起心肌细胞损伤的主要原因，右丙亚胺为一种强有力的细胞内粘合剂，极易穿透细胞膜，在细胞内转变为开环的螯合剂，螯合游离铁，从蒽环类复合物中夺取铁离子，增加铁离子的排出，从而保护EPI导致的心脏毒性［4］。另一机制为通过抑制拓扑异构酶Ⅱ减轻心脏毒性［5］。另有研究发现，右丙亚胺在无铁和酶的情况下，本身可清除自由基，并有抗氧化作用;对蒽环类药物外渗造成的细胞损伤起到治疗作用，提示右丙亚胺不仅对EPI心脏毒性有预防作用，对已经形成的组织损伤亦有治疗作用。

该研究随访期间，治疗结束后半年，治疗组cT-nI、BNP均较对照组低，治疗组cTnI随访半年时降至分组时，而BNP则较治疗前略下降;随访过程中心电图异常发生率两组均有升高，但对照组较治疗组升高更为明显，且差异有统计学意义，随访治疗半年时心电图异常率治疗组降至分组前，但对照组仍保持较高水平;进一步说明右丙亚胺不仅可预防EPI对心肌细胞的损伤，并且对EPI已经造成的心肌损伤有一定的修复作用。临床应积极推广右丙亚胺预蒽环类药物所致的心脏毒性。

［1］ Ramirez-Ramirez MA，Sobrino-Cossio S，de la Mora-Levy JG，et al.Loss of expression of DNA mismatch repair proteins in aberrant crypt foci indetifued in vivo by magnifying colonoscopy in subjects with hereditary nonpilyposic and sporadic colon rectal cancer［J］.JGastrointest Cancer，2012，12(2):209 －214.

［2］ 李丹，张颖超，张志军，等.右丙亚胺对女性乳腺癌患者术后化疗的心脏保护作用［J］.中国肿瘤，2009，18(5):424 －427.

［3］ Yeh ET，Tong AT，Lenihan DJ，et al.Catdiovascular complications of cancer therapy:diagnosis，pathogenesis，and managment［J］.Circulation，2004，109:3122 －3131.

［4］ 李峻，肖祥胜.右丙亚胺对接受含蒽环类药物女性乳腺癌患者的心脏保护作用前瞻性研究［J］.湖南中医药大学学报，2012，32(2):48－55.

［5］ Albini A，Pennesi G，Donatelli F，et al.Cardiotoxicity of anticancer drugs:the need for eardio-oncology and cardiooncological prevention［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102(1):14 －25.