非核苷类抗反转录酶抑制剂引起的肝毒性及相关风险因素分析

袁海燕,曲晓伟

(1.铁岭卫生职业学院 检验系 临床检验教研室，辽宁 铁岭 112000; 2.中国医科大学 2010级医学检验系，辽宁 沈阳 110013)

非核苷类抗反转录酶抑制剂引起的肝毒性及相关风险因素分析

袁海燕1,曲晓伟2

(1.铁岭卫生职业学院 检验系 临床检验教研室，辽宁 铁岭 112000; 2.中国医科大学 2010级医学检验系，辽宁 沈阳 110013)

目的 分析使用非核苷类反转录酶抑制剂进行高效抗反转录病毒治疗(HAART)肝毒性的发生率以及相关风险因素。方法 回顾性分析2004年1月—2010年12月在中国医科大学附属第一医院红丝带门诊接受HAART治疗的102例AIDS病人，分析抗病毒治疗前后ALT、AST、GGT、TB、AP变化情况，比较奈韦拉平(NVP)和依非韦伦(EFV)的肝毒性发生率，多因素分析非核苷类反转录酶抑制剂治疗引起肝毒性的风险因素。结果 基于NVP的HAART治疗其肝毒性发生率为35.6%(26/73)，基于EFV的HAART治疗其肝毒性发生率为13.8% (4/29)，两种药物肝毒性发生率差异有显著性意义(χ2=4.761，P=0.029)。肝毒性相关风险因素分析显示，基于NVP的HAART用药方案、合并丙型肝炎病毒(HCV)感染、基线ALT升高为出现肝毒性的独立风险因素(P<0.05)。抗病毒治疗前后患者的酶学指标值结果提示GGT异常最明显。结论 接受含NVP的HAART治疗的患者比接受含EFV的HAART治疗的患者更易出现肝毒性；用药方案、合并HCV感染、基线ALT升高为HAART治疗出现肝毒性的独立风险因素。

获得性免疫缺陷综合征；高效抗反转录病毒治疗；肝毒性

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的传染病。高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)使HIV/AIDS的临床治疗取得了突破性进展。然而，HAART不能彻底清除患者体内的病毒，患者需持续服药，因此产生许多药物不良反应，如肝毒性。奈韦拉平(NVP)与依非韦伦(EFV)是非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTIs)[1]，是HAART治疗的常用药物，研究界认为NVP的肝毒性发生率高于EFV，但不同地区及人群具体发病率不同。在国内外的许多研究中都涉及造成肝毒性的风险因素，其中研究较多的是合并感染肝炎病毒(Hepatitis B Virus /Hepatitis C Virus HBV/HCV)、治疗方案的选择以及CD4细胞的数目。

本研究拟通过检测HIV/AIDS患者在HAART治疗前后肝脏转氨酶的水平来明确使用HAART治疗在中国HIV/AIDS患者中肝毒性的发生率以及相关风险因素，从而为中国艾滋病临床治疗提供进一步的指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2004年1月—2010年12月在中国医科大学附属第一医院艾滋病研究所确诊HIV-1抗体阳性患者102例，其中男性85例，占总人数的83.3%，女性17例，占总人数的16.7%；年龄均在18岁以上，84例为汉族，其余为少数民族，56例为同性传播，其中7例合并感染HCV；73例接受含NVP的治疗，29例接受含EFV的治疗，所有患者既往均未接受HAART治疗，无严重肝、肾功能障碍，治疗依从性良好。患者抗病毒时间为1～12个月。患者在中国医科大学附属第一医院“红丝带门诊”接受治疗并能够长期随访，均接受HAART方案。具体资料见表1。

1.2 仪器与试剂

全自动生化分析仪(日本，日立公司，7600)；Ⅱ级生物安全柜(美国， NU425-400E )；高速冷冻离心机(美国，Beckman 公司，GR-15S)。

日立7600全自动生化分析仪检测ALT、AST配套试剂与药品。

1.3 治疗方案

入选患者102例，NVP初治73例，EFV初治29例。所有患者均采取两种核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor NRTIS)和一种非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIS)抗病毒药物联合应用，分组如下：

表1 AIDS患者人口学和临床特征Tab 1 Epidemiology data and Clinical characteristics of AIDS patients

NVP组：AZT(齐多夫定)+DDI(去氧肌苷)+NVP 3例，AZT(齐多夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 49例，DDI(去氧肌苷)+D4T(司拉夫定)+NVP 2例，D4T(司拉夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 17例，TDF(替诺福韦)+3TC(拉米夫定)+NVP 2例。

EFV组：AZT(齐多夫定)+3TC(拉米夫定)+EFV 19例，3TC(拉米夫定)+D4T(司拉夫定)+EFV 10例。

1.4 观察方法

1.4.1 标本收集：无菌采取研究对象全血于EDTA抗凝的真空采血管(紫管)及含分离胶的真空采血管(黄管)中(要求：空腹采血)。

1.4.2 随访时间及检测项目：分别于治疗前、开始治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月随访，检测谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、总胆红素(total bilirubin, TB)、碱性磷酸酶(alkaline phosphates, AP)。

1.5 判断标准

以ALT或/和AST为观测指标，正常值上限(upper limit of normal，ULN)分别为41 U/L和38 U/L，按照国际标准[2]，1.25～2.50×ULN为1级肝毒性，2.50～5.00×ULN为2级肝毒性，5.00～10.00×ULN为3级肝毒性，>10.00×ULN为4级肝毒性。本实验中当观测值ALT或/和AST升高>1.25×ULN即为出现肝毒性。

1.6 统计学方法

计数资料采用SPSS13.0软件进行分析。基于NVP和EFV的两种治疗药物的肝毒性发生率比较用χ2检验。单因素分析肝毒性发生的风险采用多变量Logistic逐步回归分析，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝毒性发生率

102例患者中，73例接受NVP的HAART治疗，肝毒性发生率为35.6%(26/73)，其中1级肝毒性23例，2级肝毒性2例，4级肝毒性1例；肝毒性出现的中位时间是1个月。29例接受EFV的HAART治疗，肝毒性发生率为13.8% (4/29)，4例均为1级肝毒性，肝毒性出现的中位时间为6个月。两种药物肝毒性发生率差异有显著性意义(χ2=4.761，P=0.029)。

2.2 ALT、AST、GGT、TB、AP动态变化分析

将治疗满1年的患者的ALT、AST、GGT、TB、AP值按0个月、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月分别累加求平均值作曲线，结果显示ALT、GGT升高主要发生在治疗后的1个月内，随后逐渐下降。而AP主要在治疗后1个月开始上升，治疗3个月达高峰，随后逐渐下降，见图1。酶学指标显示GGT异常最明显。

图1 治疗12个月以内ALT、AST、GGT、TB、AP动态变化分析Fig 1 Dynamic Changes of ALT, AST, GGT, TB, AP within 12 months of treatment

2.3 HAART治疗出现肝毒性的风险因素

将可能与肝毒性出现有关的因素进行单因素Logistics回归分析，结果显示，基于NVP的HAART用药方案、合并HCV感染、基线ALT升高为HAART治疗出现肝毒性的危险因素(P分别为0.001，0.025和0.004)，见表2。

表2 HAART治疗出现肝毒性的风险因素单因素Logistics回归分析Tab 2 Logistics regression analysis of liver toxicity risk factors after HAART

3 讨 论

在有效的抗病毒治疗下，AIDS患者平均寿命能延长几十年，AIDS已成为像高血压、糖尿病一样不能根治但可以长期控制的慢性病，但严重的肝毒性却使许多患者不得不停止治疗，因此为了预防和避免肝毒性对HAART治疗的影响，提高患者的生存质量，对其肝毒性发生率以及危险因素的研究是十分必要的。

HAART治疗是继抗病毒药NRTIS、NNRTIS及蛋白酶抑制剂(protease inhibitor， PIS)等后发展的3种药物联合应用的治疗方法，俗称鸡尾酒疗法。有国外文献报道HAART治疗开始后，严重的肝毒性发生率为2%～18%[3]，但在本调查分析中只出现1例严重肝毒性，发生率仅为0.98%，有可能是因为患者出现肝毒性以后都及时进行了保肝治疗，因此没有发展为重度肝毒性，也有可能是因为样本量不够大，没有体现出来。多数研究报道NVP比EFV更容易导致肝毒性，有文献报道两者肝毒性发生率分别为88.9%和33.3%[4]，还有文献报道两者肝毒性发生率分别为49.8%和31.7%[5]，并且两者差异都有显著性意义，从本研究的结果来看，NVP治疗的患者肝毒性的发生率显著高于EFV治疗的患者(35.6%与13.8%，P<0.05)，说明治疗方案中含有NVP更易引起肝毒性，这与其他学者的研究结果基本一致，但具体数值还因地区及人群不同而有所差别。

合并感染HBV/HCV一直是研究者比较认可的肝毒性危险因素[6-8]，但在本研究中，合并HBV感染的患者只有1例，无法分析其与肝毒性的相关性，所以只将合并感染HCV与性别、年龄、民族、传播途径、用药方案、基线ALT升高等因素作为HAART治疗的可能风险因素进行单因素Logistics回归分析，结果显示性别、年龄、民族、传播途径与肝毒性的出现无明显联系，基于NVP的HAART用药方案、合并感染HCV、基线ALT升高为HAART治疗出现肝毒性的风险因素(P<0.05)，通过肝毒性的发生率比较分析显示，使用NVP会增加肝损害的风险，国内学者也有同样的结论[9-10]，其肝毒性产生的机制有可能是因为机体的超敏反应或者是线粒体毒性，合并HCV感染会增加肝毒性的风险也已有学者广泛报道[6-8]，其机制可能是HIV病毒抑制了人体的免疫系统，有利于HCV病毒的复制，从而加重对肝脏的损害，并且国内外也有研究发现基线ALT升高会增加肝毒性发生的风险因素[5,11]。因此在对患者进行治疗前一定关注上述3种因素，采取相应措施，预防肝毒性的发生。

将HAART治疗过程中常检测的5项指标(ALT、AST、GGT、TB、AP)累加取平均值作曲线，从图1看出，TB几乎没有明显变化，ALT、AST变化幅度较小，GGT和AP变化幅度较大，几项指标增高最明显均出现在开始治疗1个月内，有可能是刚刚开始治疗人体会对药物产生一种超敏反应，之后各项值逐渐降低可能是及时进行了保肝治疗的结果。在这几项数值中尤其以GGT的异常最明显，这与国外文献报道一致[11]。而GGT变化幅度较明显的时间是开始治疗后1个月内，说明GGT在患者容易出现肝毒性的一段时间内会出现较大的异常变化，因此虽然目前GGT还不是评价肝毒性的指标，但是可以在治疗开始后加强对GGT的关注，尽可能在ALT、AST没有出现明显的变化即患者发生肝毒性前发现GGT的异常改变以预测肝毒性出现的可能性，从而调整治疗方案，降低肝毒性的发生率。

本调查分析结果提示，基于NVP的HAART治疗出现肝毒性的风险要明显高于基于EFV的HAART治疗。用药方案、合并HCV感染、基线ALT升高为HAART治疗出现肝毒性的风险因素。

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Liver toxicity and associated risks induced by Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

YUAN Hai-yan1, QU Xiao-wei2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,TielingHealthCollege,Tieling112000,China; 2.Grade2010,LaboratoryDepartment,ChineseMedicalUniversity，Shenyang110013,China)

Objective To investigate the incidence of liver toxicity and associated risks in patients receiving non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors as highly active antiretroviral-therapy (HAART). Methods A retrospective study was conducted from January, 2004 to December, 2010 on 102 patients with AIDS from Red Ribbon Outpatients in the First Affiliated Hospital of Chinese Medical University. We compared the levels of ALT、AST、GGT、TB and AP in patients before and after treatment, compared the liver toxicity incidence between NVP and EFV, and analyzed the risk of liver toxicity caused by treatment with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Results Hepatotoxicity incidence was 35.6%(26/73)in NVP-based HAART, and was 13.8%(4/31)in EFV-based HAART. Liver toxicity incidence of two treatment methods were significantly different (χ2=4.761，P=0.029). By risk factor analysis, we found that different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations were independent risk factors of HAART treatment (P<0.05). The most obvious change was GGT before and after therapy. Conclusion Patients who receive HAART treatment containing NVP are more likely to have liver toxicity than patients who receive HAART treatment containing EFV. Different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations are independent risk factors of HAART.

acquired immunodeficiency syndrome; highly active antiretroviral therapy; liver toxicity

论 著

10.11724/jdmu.2015.01.19

袁海燕(1972-)，女，辽宁铁岭人，副教授。E-mail：110157268@qq.com

R33

A

1671-7295(2015)01-0077-04

袁海燕,曲晓伟. 非核苷类抗反转录酶抑制剂引起的肝毒性及相关风险因素分析[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：77-80.

2014-05-11；

2014-11-12)