清热利胆解毒方联合驱铜治疗对Wilson病患者神经系统症状及肝纤维化指标的影响

方向，金珊，鲍远程，陈怀珍（安徽中医药大学第一附属医院脑病中心，安徽合肥230061）

·针推经络·

清热利胆解毒方联合驱铜治疗对Wilson病患者神经系统症状及肝纤维化指标的影响

方向，金珊，鲍远程，陈怀珍
（安徽中医药大学第一附属医院脑病中心，安徽合肥230061）

目的观察清热利胆解毒方联合驱铜治疗对Wilson病患者神经系统症状及肝纤维化指标的影响。方法80例Wilson病患者随机分为清热利胆解毒方中药联合西药治疗组（观察组）和西药治疗对照组（对照组），共治疗62 d。观察两组治疗前后神经系统症状积分、24 h尿铜及肝纤维化指标变化。结果2组患者治疗后神经系统症状积分、24 h尿铜均有显著改善（P＜0.01），观察组改善较对照组更为明显（P＜0.05）；2组患者肝纤维化指标治疗前后无变化（P＞0.05）。结论清热利胆解毒方能明显改善Wilson病患者神经系统症状及降低24 h尿铜水平。

Wilson病；清热利胆解毒方；神经系统症状；肝纤维化

〔Abstract〕ObjectiveTo observe the therapeutical effect of Qingre Lidan Jiedu prescription combined with copper antagonists on neurological symptoms and hepatic fibrosis indicators in patients with Wilson's disease.Methods Eighty patients were randomly divided into a traditional Chinese medicine combined with western medicine group（observation group）and western medicine group（control group），the treatment cycle was for 62 d.The nervous symptom score，24 h urinary copper and hepatic fibrosis markers were observed before and after treatment.Results The nervous symptom score and 24 h urinary copper in two groups were remarkably improved after treatment（P＜0.01），and the observation group decreased more significantly than control group（P＜0.05）.No difference was found in hepatic fibrosis markers for both groups before and after the treatment（P＞0.05）.Conclusions Qingre Lidan Jiedu prescription can significantly improve the neurological symptoms and decreased the 24 h urinary copper levels.

〔Keywords〕Wilson's disease；Qingre Lidan Jiedu prescription；neurological symptoms；liver fibrosis

Wilson病（Wilson’s disease，WD）又称肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，以儿童、青少年多发。WD的主要临床症状多表现为神经系统及肝脏损害，可见以双上肢为主的震颤、言语含糊不清、吞咽障碍、肌僵直及黄疸、腹水等表现［1］。清热利胆解毒方又名肝豆汤［2］，是根据WD中医铜毒内聚、肝胆湿热内蕴的主要病机，立清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿之法应用于WD的治疗，获得了良好的治疗效果［3］。本研究通过对清热利胆解毒方联合驱铜治疗对WD患者神经系统症状和肝纤维化血清学指标的影响，进一步明确清热利胆解毒方对WD治疗作用的可能机制。

1　资料与方法

1.1病例选择

研究病例为安徽中医药大学第一附属医院脑病中心2010年1月至2013年12月80例住院WD患者。均为未经驱铜治疗的初诊患者或近6个月以上未正规驱铜治疗的复诊患者。所有病例均符合WD诊断标准［4］。排除其他原因导致的肝脏疾病者、合并肝性脑病及肝肾综合征、存在严重精神症状、存在出血倾向、无神经系统症状者。

1.2一般资料

80例WD患者随机分为清热利胆解毒方联合西药组（观察组）和西药对照组（对照组）各40例。观察组中男29例，女11例；年龄7～38岁，平均（25.4±5.17）岁；病程3个月～11年，平均（21.3±10.4）个月。对照组中男26例，女14例；年龄6～35岁，平均（23.0±6.15）岁；病程9个月～13年，平均（21.1± 12.3）个月。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3治疗方法

对照组治疗予二巯基丙磺酸钠（上海禾丰制药有限公司，125 mg/支）按20 mg/（kg·d）溶于5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，6 d为1个疗程，治疗8个疗程，每个疗程间歇休息2 d，共治疗62 d。观察组在对照组基础上，加用清热利胆解毒方汤剂，基础组方为大黄6 g，黄连8 g，姜黄8 g，金钱草8 g，三七10 g。安徽中医药大学第一附属医院中药房提供饮片并在煎药室加工完成。每日1剂，分2次服用，共治疗62 d。

1.4观察指标

1.4.1神经系统症状积分治疗前后神经系统症状评价采用《Wilson病评定量表（神经功能评分）》中所制定的评定标准［5］，主要指标包括言语、动作、检查体征等方面。

1.4.224 h尿铜治疗前及每疗程后行24 h尿铜检测，检测方法采取原子分光光度计法，由安徽中医药大学第一附属医院实验中心完成。

1.4.3肝纤维化指标采用放射免疫法检测治疗前后肝纤维化血清学指标，包括血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢNP）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（C-IV）。试剂盒为北京德易生物医学技术有限公司产品，按照试剂盒说明书提供的检测方法进行指标检测。

1.4.4不良反应主要观察治疗过程中有无发热、皮疹、皮肤瘙痒、恶心、呕吐等药物不良反应，普通不良反应可采取治疗药物减量，加用抗过敏药物等处理，必要时可配合药物脱敏疗法，严重药物过敏反应不能耐受、脱敏治疗失败者退出本研究。

1.5统计学分析

2　结果

治疗过程中，3名患者因二巯基丙磺酸钠药物过敏而排铜治疗未完成，2名患者因其他原因中途退出研究，最终观察组共37例患者、对照组共38例患者进入疗效分析。

2.1神经系统症状积分

两组神经系统症状积分治疗前后组内比较，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗后组间比较，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。提示清热利胆解毒方能显著改善WD患者的神经系统症状。见表1。

表1　2组治疗前后神经系统症状积分比较（±s，分）

表1　2组治疗前后神经系统症状积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较**P＜0.01；与对照组比较#P＜0.05。下表同。

组别n治疗前治疗后观察组3748.12±5.2727.29±3.55**#对照组3846.27±6.4136.12±5.37**

2.224 h尿铜

两组24 h尿铜治疗前后组内比较，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗后组间比较，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。提示清热利胆解毒方中药能显著降低WD患者的尿铜水平。见表2。

表2　2组治疗前后24 h尿铜比较（x±s，μg）

2.3肝纤维化指标

两组肝纤维化指标治疗前后组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3　2组治疗前后血清肝纤维化指标比较（±s，μg/mL）

表3　2组治疗前后血清肝纤维化指标比较（±s，μg/mL）

组别观察组n 37对照组38疗前疗后疗前疗后HA 275.2±59.1 262.7±55.6 270.4±63.3 264.2±58.3 PⅢNP 152.1±49.4 150.2±44.9 148.8±62.2 144.6±50.2 LN 169.8±32.2 161.2±42.4 159.8±53.2 155.3±45.1 C-IV 133.3±23.5 130.2±39.2 136.1±30.5 135.3±19.1

3　讨论

中医古代文献对WD缺乏系统的阐述，但根据其以锥体外系症状和肝脏损害为主的临床表现，中医学将该病归于“痉症”、“颤证”、“黄疽”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。中医学认为患者先天禀赋不足导致肾的开合失司引起铜毒内聚，铜毒郁久，外泄无路而酿生湿热痰浊、可使脾失运化，湿浊蕴而化热，可见口中臭秽、口苦口腻、心烦易怒、小便短赤、脘腹胀闷、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦或弦滑等症［6］。本病发生虽然以虚为主，但往往可因虚致实而形成本虚标实或虚实夹杂，其本为肝肾亏虚，或阴损及阳导致脾肾阳虚；其标为铜毒湿热、肝气郁结、痰瘀互结［7］。故“铜毒内聚、肝胆湿热内蕴”为本病发病的主要病机。采取清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿之法，组成以大黄、黄连、姜黄、金钱草、三七为主的清热利胆解毒方系列方剂，既往研究［8］表明本方中药具有显著的细胞内排铜和使细胞内锌含量增加的作用；可以增加胆汁、大便及尿的排铜效果；通过间接提高血清基质蛋白酶-1对细胞外基质的降解活性，而发挥抗肝纤维化作用。方中的三七能改善肝脏功能、调节免疫、对神经细胞缺氧损伤具有明显的保护作用［9］，姜黄中所含的姜黄素对小鼠急性肝损伤和四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化有治疗作用，可显著抑制肝星型细胞的增殖和分泌细胞外基质，并诱导其凋亡［10］。大黄内含的结合蒽醌类物质能促使肠蠕动而致泻增加胆道排铜［11］。金钱草可以促进胆汁分泌，改善胆汁代谢［12］。本研究发现，清热利胆解毒方中药可以显著改善WD患者神经系统症状积分，与对照组比较有显著差异（P＜0.05），与神经系统症状改善相一致。经过中西医结合治疗，WD患者的24 h尿铜水平也有显著下降，与对照组比较，清热利胆解毒方中药组尿铜水平下降更为明显（P＜0.05）。提示从多途径改善WD患者体内的铜代谢，纠正患者的铜代谢失衡，可能是清热利胆解毒中药的治疗机制之一。本研究中治疗前后患者肝纤维化指标水平无显著差异，可能与短期排铜治疗以清除体内蓄积的游离铜为主，而WD患者的肝脏作为铜代谢障碍受累的主要脏器，在患者1岁时就可以出现游离铜的缓慢沉积，随年龄增长，逐渐出现肝细胞的弥漫性坏死和肝纤维组织的增生［13］，至发病年龄时，肝脏的细胞内细胞外基质等成分的增生和沉积已较严重，短期的中西医结合驱铜治疗并不一定能影响患者的肝纤维化指标水平，而WD的治疗是终身用药的长期过程，连续随访观察清热利胆解毒方的长期应用对WD患者肝纤维化指标的影响需要进一步研究。

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（本文编辑马薇）

Effect of Qingre Lidan Jiedu Prescription Combined with Copper Antagonists on Neurological Symptoms and Hepatic Fibrosis Indicators in Patients with Wilson's Disease

FANG Xiang，JIN Shan，BAO Yuancheng，CHEN Huaizhen
（Encephalopathy Center，the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei，Anhui 230061，China）

R256.4

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2015.02.016.046.03

2014-11-15

国家自然科学基金青年基金项目（81102592）；安徽省高校省级自然科学研究项目（KJ2013Z170）。

方向，男，主治医师，博士，研究方向：中西医结合神经病学。