不同剂量紫杉醇联合奥沙利铂治疗Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌疗效对比

孙 红，薛会茹 ，田慧然 ，刘素芳，赵永琴

(1.中国人民解放军第252医院，河北 保定 071000;2.河北省安国市医院，河北 保定 071200;3.河北省蠡县医院，河北 保定 071400)

宫颈癌的新辅助化疗(NACT)是指在宫颈癌根治术或放射治疗(简称放疗)前进行的化学治疗(简称化疗)。对Ⅰb～Ⅱb期患者而言，NACT能有效缩小瘤体体积，杀灭微转移病灶，减轻手术负荷或发挥放疗增敏作用。目前，NACT中紫杉类药物联合铂类药物是国际公认的高效宫颈癌化疗方案[1]。紫杉醇注射液(TAX)说药品明书中对初治卵巢癌、初治或继发性肺癌、结节阳性乳腺癌(或转移性乳腺癌)的推荐剂量分别为 135，175，175 mg/m2，但对宫颈癌尚无统一推荐用药剂量。有研究表明[2]，135 mg/m2TAX联合60 mg/m2顺铂(DDP)3周期化疗方案与60 mg/m2TAX联合60 mg/m2DDP 3周期方案新辅助化疗治疗Ⅰb～Ⅱa宫颈癌近期总体有效率与3年生存率相当，但前者白细胞减少发生率明显高于后者。为进一步验证低剂量TAX联合铂类药物化疗方案对局限性晚期宫颈癌患者疗效，笔者采用135 mg/m2与90 mg/m2两种TAX方案联合第3代铂类药物奥沙利铂(L－OHP)用于Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌的术前化疗，并观察术后2年复发率，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取医院2009年至2010年10月收治的择期手术宫颈癌患者80例。入选标准:宫颈病理检查确诊;国际妇科联盟(FIGO)临床分期Ⅰb～Ⅱb期;外生性肿瘤、瘤体最大直径不小于4 cm;卡氏生活质量评分(KPS评分)70分以上。排除标准:既往接受放疗、化疗;伴远处癌转移病灶、心肝肾功能不全;血液系统疾病;对研究药物过敏。研究纳入患者80例，年龄42～65岁，平均(20.2±7.5)岁;鳞癌33例，腺癌30例，腺鳞癌17例;高分化20例，中分化46例，低分化14例;FIGO分期Ⅰb期16例，Ⅱa期45例，Ⅱb期19例。根据随机数字表均分为A组和B组，各40例。两组患者年龄、病理分型、临床分期等比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者基本特征比较

1.2 方法

患者术前化疗选择贵要静脉或肘正中静脉行PICC置管全身静脉化疗。A组方案:TAX(梅恩制药企业有限公司，注册证号H20090175，规格为每支 30 mg)135 mg/m2，经 0.9%氯化钠注射液500 mL稀释后3 h静脉滴注，第1天;L－OHP(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格为每支50 mg)130 mg/m2经5%葡萄糖注射液500 mL稀释后静脉滴注，第2天。B组方案:TAX 90 mg/m2经0.9%氯化钠注射液500 mL稀释后3 h静脉滴注，第1天;L－OHP 130 mg/m2经5%葡萄糖注射液500 mL稀释后静脉滴注，第2天。两组均以2周为1个化疗周期，连续3个周期。输注TAX前1 d开始予口服地塞米松处理，每日2次，每次10 mg，连续3 d;输注TAX前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg、静脉注射西米替丁300 mg。化疗期间给予充分水化并利尿处理，出现出现Ⅲ度以上胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害等不良反应对症处理。化疗周期结束2周后视病情择期行宫颈癌根治术并盆腔淋巴结清扫，术后据组织病理学结果决定是否给予化疗。

1.3 评定指标

近期疗效评价[3]:术前化疗结束2周后，复查MRI，参照实体瘤评价标准(RECIST)判定化疗效果。完全缓解(CR)为靶病灶与病理淋巴结消失;部分缓解(PR)为靶病灶体积缩小50%及以上;稳定(SD)为靶病灶体积缩小不足50%或增大不足25%;疾病进展(PD)为靶病灶体积增大超过25%。前两者合计为总有效，前三者合计为临床获益。

化疗毒副反应:参照美国国立癌症研究所NCI－CTCAE 3.0版标准记录药物毒副反应。毒副反应级别分为0度(无)、Ⅰ度(轻度反应)、Ⅱ度(中度可耐受)、Ⅲ度(重度不可耐受)、Ⅳ度(威胁患者生命)。

复发率:术后随访24个月，术后MRI检查确认盆腔及周围淋巴结、邻近脏器出现肿瘤复发或转移定义为复发。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS 19.0软件，KPS评分用均数±标准差()表示，组间比较采用 t检验;毒副反应构成比、复发率等定性数据用 χ2检验或fisher精确概率法，疗效比较采用Mann－Whitney U秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

化疗结束2周后，患者食欲改善，复查MRI盆腔肿块不同程度缩小，A 组、B 组 KPS评分分别增至(81.5±5.2)分和(80.6±5.7)分，差异无统计学意义(t=0.738，P=0.463)。A 组总有效率略高于B组，两组总体有效率、临床获益率及临床疗效构成无明显差异(P ＞0.05)。见表 2。

表2 两组患者化疗后近期疗效比较[例(%)，n=40]

2.2 药物毒副反应

B组均为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应，无Ⅲ度、Ⅳ度病例;A组有4例出现Ⅲ度胃肠道反应或骨髓抑制，无Ⅳ度病例。A组胃肠道反应、骨髓抑制发生率高于B组，其中中性粒细胞发生率比例明显高于B组(P ＜0.05)。见表 3。

表3 两组患者化疗期间药物毒性反应类型及发生率比较[例(%)]

2.3 手术与术后复发率

术前化疗结束后2周，除PD患者改行盆腔照射并后装腔内放疗治疗，均行广泛子宫切除术并进行盆腔淋巴结清扫，术中患者宫旁变软有弹性，膀胱易推离。A组术中发现宫旁浸润、盆腔淋巴结转移各1例;B组宫旁浸润、阴道切缘浸润、盆腔淋巴结转移各1例。两组患者均顺利切除病灶，阴道切缘距离病灶1 cm以上。

术后随访2年，A组丢失6例，B组丢失5例;可随访患者中无死亡病例;A组宫旁复发1例，B组阴道残端复发1例，两组复发率(3.10% 比 3.00%)无明显差异(fisher，P=1.000)。

3 讨论

早期宫颈癌行广泛性全子宫切除并盆腔淋巴结清扫术，术后疗效可靠，但对于直径不小于4 cm或有宫旁浸润的局部宫颈癌，直接手术难度较大，增加术后并发症发生几率，且易复发[4]，而若行放疗则会因瘤体过大而影响放疗效果，且放疗对患者卵巢产生不良影响[5]。在手术之前实施2～3个周期的辅助化疗，可缩小瘤体体积、杀灭微转移灶，提高手术切除的完整性或为无法实施手术患者创造手术机会，减少术后复发，术前化疗联合宫颈癌根治术治疗宫颈癌在无瘤生存时间和总生存时间已优于传统同步放化疗组[6]。以铂类药为基础的化疗方案物联合紫杉类药物是临床广为使用的宫颈癌化疗方案[7]，临床强调理想化疗方案既能有效控制肿瘤进展，又能减少药物毒副反应，且不降低患者生存质量，但化疗药物的使用剂量与使用周期在上述方面存在争议[8]。

L－OHP的抗肿瘤作用机制主要是通过铂原子与癌细胞靶点DNA链上的碱基铂化加合结合，改变其正常复制模板功能，阻断DNA复制和转录[9]。L－OHP与DNA的结合率比DDP快10倍，胃肠道反应和肾毒性均低于DDP[10]。DDP化疗后宫颈癌复发病例使用L－OHP有效率仍可达47%[11]。TAX是从红豆杉科红豆属植物中提取、分离而得的一种抗肿瘤药物，属细胞周期特异性药物，主要作用于微管，与微管蛋白亚基 N－末端第31位氨基酸特异性结合，使微管过稳定化，使肿瘤细胞有丝分裂时不能形成纺锤体，影响细胞分裂，将增殖期的肿瘤细胞阻滞在G和M期，诱导细胞凋亡。目前TAX是非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等肿瘤的化疗药物之一，主要药物毒性是骨髓抑制和过敏性反应，其中过敏性反应严重者可快速发展为过敏性休克[12]。

考虑到TAX的不良反应，国内外专家也在考虑是否能在确保控制肿瘤进展的前提下减少肿瘤药物使用剂量。钟亚娟等[2]、王丽娟等[8]分别报道，TAX 60 mg/m2联合顺铂(DDP)60 mg/m23周期术前化疗方案与TAX 135 mg/m2联合顺铂(DDP)60 mg/m2方案对Ⅰb～Ⅱa期乳腺癌患者近期总体有效率(80.0%比83.3% ，84.3% 比 76.9%)相当，但前者白细胞减少发生率(13.3% 比 36.7% ，13.7% 比 32.7%)均明显降低。钟亚娟等[2]报道两种方案根治术后3年生存率(93.3%比96.7%)相当。笔者采用TAX 90 mg/m2联合化疗毒性反应更小的L－OHP作为局部晚期宫颈癌术前化疗方案，并与高剂量TAX 135 mg/m2联合LOHP方案的疗效进行比较。结果发现，化疗结束2周后，两组KPS评分、总有效率、临床获益率均相近，说明二者近期疗效相当。同时，新辅助化疗后能否进行手术及术后预后是评估化疗效果的重要指标[13]，两组患者接受根治术患者比例与术后可随访者2年内复发比例均接近，据此可推断二者术后疗效相当;此外，低剂量TAX组较高剂量组胃肠道反应和骨髓抑制发生率大幅下降，其中白细胞下降比例差异有统计学意义，说明低剂量TAX联合L－OHP较高剂量组药物毒性反应发生率降低，提高了患者耐受性。

综上所述，TAX 90 mg/m2联合L－OHP 130 mg/m2方案用于Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌术前化疗，与TAX 135 mg/m2联合L－OHP 130 mg/m2方案相比，近期疗效与根治术后2年复发率相当，毒副反应尤其是骨髓抑制发生率明显下降。但本研究属单中心、小样本研究，仅进行了术后2年随访观察，至于低剂量TAX联合L－OHP化疗方案的确切远期疗效有待深入随访观察，以便进一步优化化疗方案。

[1]何 涛，李希聪，王 焱.紫杉醇联合顺铂对局部晚期宫颈癌的疗效研究[J].实用妇产科杂志，2009，25(2):109－111.

[2]钟亚娟，张 蔚，张文婷.不同剂量紫杉醇联合顺铂新辅助化疗对局部Ⅰb2－Ⅱb期宫颈癌疗效分析[J].中华妇幼临床医学杂志:电子版，2012，8(6):619 －621.

[3]钟 倩，刘婉敏，练晓勤，等.三种新辅助化疗在宫颈癌治疗中近期作用的比较[J].中国医师进修杂志，2010，33(30):23－24.

[4]赵 敏，任娟红，吴维光，等.奥沙利铂联合多西他赛新辅助化疗对局部晚期宫颈鳞癌患者的近期疗效观察[J].山西医科大学学报，2013，44(7):562 － 565.

[5]胡金龙，吴令英，李 宁.Ⅰb2期和Ⅱa2期子宫颈癌新辅助治疗方式的比较分析[J].中华妇产科杂志，2012，47(6):452－456.

[6]印明柱，娄 阁，陈秀玮，等.新辅助化疗后根治性手术与同步放化疗在局部晚期宫颈癌的远期疗效评价[J].实用肿瘤学杂志，2011，25(1):40－45.

[7]Manci N，Marchetti C，Di Tucci C，et al.A prospective phase Ⅱstudy of topotecan(Hycamtin)and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locallyadvanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2011，122(2):285 －290.

[8]王丽娟，曾 弘，卢淮武.不同剂量紫杉醇联合顺铂用于局部晚期宫颈癌新辅助化疗的近期疗效观察[J].广东医学，2011，32(10):2719－2721.

[9]华诏召，刘 燕，熊员焕，等.奥沙利铂、顺铂分别联合多西他赛用于局部晚期宫颈癌根治术前新辅助化疗的临床研究[J].实用妇产科杂志，2011，27(12):908 －911.

[10]Cormack M，Kadalayil L，Hackshaw A，et al.A phase Ⅱstudy of weekly neoadjuvant chemotherapy followed by radical chemoradiation for locally advanced cervical cancer[J].Br J Cancer，2013，108(12):2664 － 2669.

[11]Kuo DY，Blank SV，Christos PJ，et al.Paclitaxel plus oxaliplatin for recurrent or metastatic cervical cancer:a New York Cancer Consortium Study[J].Gynecol Oncol，2010，116(3):442 － 446.

[12]胡 佳.47例紫杉醇注射液过敏反应文献分析[J].中国药业，2012，21(6):53 －54.

[13]戴丹菁，李洪涛，喻世华，等.TP与PF方案在宫颈癌新辅助化疗中的对比研究[J].现代肿瘤药学，2012，20(4):779 － 781.