5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成

潘海龙 黄生建

(上虞盛晖化工股份有限公司，浙江 上虞 312369)



5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成

潘海龙 黄生建*

(上虞盛晖化工股份有限公司，浙江 上虞 312369)

本文研究了5-硝基-2，3-吲哚二酮合成的工艺，以水合三氯乙醛等为原料，经胺的烷基化、环合、硝化反应得到产品，并且进行了初步的优化，总收率达到73.6%。该工艺成本低，条件温和，操作简单，适合工业化生产。

三氯乙醛 5-硝基-2，3-吲哚二酮 合成

5-硝基-2，3-吲哚二酮又名5-硝基靛红，为亮黄色固体，它是一种合成抗菌、抗病毒药物重要中间体。同时5-硝基-2，3-吲哚二酮对caspase-3具有抑制作用[1]，而caspase-3有望成为治疗异常凋亡引起的神经退行性疾病、心脑血管疾病、风湿性关节炎等疾病的新靶点[2]，因此对于它的合成进行工艺研究与完善，具有非常重要的意义。

1 合成方法简介

目前报道的5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成方法是由2，3-吲哚二酮直接硝化得到，反应分为2种：一种是浓硝酸和浓硫酸混合液和靛红反应进行硝化[3]；另一种是硝酸钾或硝酸钠盐溶解至浓硫酸中再滴入靛红的浓硫酸溶液进行硝化反应[4-5]。由于上述合成方法直接以靛红为原料，而靛红价格昂贵，从而导致5-硝基-2，3-吲哚二酮的生产成本高。

本研究以水合三氯乙醛、苯胺等为起始原料，经胺的烷基化、环合、硝化反应得到产品，该工艺成本低，条件温和，操作简单，且总收率达到了73.6%，非常适合工业化生产。

图1 合成路线

2 实验部分

2.1 实验仪器

S312-90恒速搅拌器，SHB-Ш循环水式真空泵；上海精密科学仪器有限公司WRS-2A/2型微机熔点仪；旋转蒸发仪R-1001N；安捷伦1200液相色谱。

2.2 异亚硝基乙酰苯胺的制备(3)

在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的5L三口反应瓶中，加入水合三氯乙醛(101.0g，0.61mol)、水1200ml，开搅拌，然后依次加入130g结晶硫酸钠、苯胺2(40.0g，0.43mol)、浓盐酸(50g)和水(300ml)配成的溶液，最后加入盐酸羟胺(150.0g，2.16mol)的水(500ml)溶液。升温至100～105℃，保温反应80min，[TLC跟踪，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)=1：2]，反应完毕，冷却至室温，搅拌1小时，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得淡黄色固体异亚硝基乙酰苯胺3(68.5g，0.417mol)，收率：97.0%，mp：172℃～174℃；此步产物直接用于下一步反应。

2.3 2，3-二氢吲哚二酮的制备(4)

在配有强力搅拌器的1L反应瓶内，加入600g浓硫酸，温热到50℃后，加入异亚硝基乙酰苯胺(75g，0.46mol)，同时，充分搅拌，并用冷水间接冷却，控制温度在60～75℃，当异亚硝基乙酰苯胺加完后，将溶液加热到80℃，并保持60min，[TLC跟踪，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)=2：1]反应完全，然后将反应混合物冷却到室温，加入到相当反应物体积3-4倍的碎冰中，搅拌0.5h后减压过滤，用冷水洗涤数次，洗至中性。将得到的滤饼溶解于10%氢氧化钠溶液(250g)中，至呈碱性，经活性炭脱色后，用盐酸酸化至pH3～4，析出橘红色结晶，冷却放置24h，抽滤，水洗至中性，干燥，得2，3-二氢吲哚二酮4(60.5g，0.41mol)，收率：89.5%，mp：198℃～201℃；用于下一步反应。

2.4 5-硝基-2，3-吲哚二酮的制备(1)

将2，3-二氢吲哚二酮4(14.7g，0.1mol)加入到装有66g浓硫酸的反应瓶中，控制温度在0℃左右，加完后开动搅拌器，在0℃左右将6.3g发烟硝酸滴加到上溶液中，加完后控制反应温度继续在0℃左右，反应1-2小时，后将溶液到入500g碎冰中，搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥得到5-硝基-2，3-吲哚二酮1(16.3g，0.084mol)收率：84.8%，mp：249℃～252℃。

3 结果与讨论

以水合三氯乙醛、苯胺等为起始原料，经胺的烷基化，环合，硝化反应来制备5-硝基-2，3-吲哚二酮，是本文的研究重点，研究发现温度和时间是影响反应收率的重要因素，重点考察了温度和时间对反应收率的影响。

3.1 温度对反应收率的影响

表1 温度对异亚硝基乙酰苯胺收率的影响

从上表我们可以看出，在25℃-35℃，由于温度过低，反应不够完全，所以收率偏低；而在110℃-120℃，温度的提高收率影响不大，能耗反而增加，所以选择最佳的反应温度在95～105℃。

表2 温度对2，3-二氢吲哚二酮收率的影响

从表2可以看出，在低温下反应不够完全，随着温度升高对反应是有利的，而当温度过高时，在浓硫酸存在下，产品会氧化，收率反而下降，所以选择最佳的反应温度在75～80℃。

表3 温度对5-硝基-2，3-吲哚二酮收率的影响

从表3看出，硝化反应是一个放热反应，所以低温对反应是有利的，但过低的温度使反应不够完全，而当温度过高时，由于有浓硫酸的存在，副反应会增加，收率反而下降，所以选择最佳的反应温度在0～5℃。

3.2 时间对反应收率的影响

表4 时间对异亚硝基乙酰苯胺收率的影响

从表4可以看出，在0.5～1h内，由于反应时间过短，反应不完全，收率低；而反应1.5～2h，收率没有明显的变化，故反应的最佳时间选择1～1.5h。

表5 时间对2，3-二氢吲哚二酮收率的影响

从上表可以看出，我们可以看出，反应半小时不完全，而反应2个小时由于有浓硫酸的存在，时间的加长对反应不利，故选择反应时间为1h。

表6 时间对5-硝基-2，3-吲哚二酮收率的影响

从上表可以看出，在0.5～1h内，由于反应时间过短，反应不完全，收率低；而反应2～3h，同样由于有浓硫酸的存在，副反应会增加，收率下降，所以选择反应的最佳时间1～2h。

4 结论

以水合三氯乙醛、苯胺等为起始原料，经胺的烷基化，环合，硝化反应来制备5-硝基-2，3-吲哚二酮，得出了此反应较优的合成条件。在异亚硝基乙酰苯胺的合成中，反应温度在95～105℃，反应时间在1～1.5h为最佳，收率达到97%，在2，3-二氢吲哚二酮合成中，选定最佳的反应温度为75～80℃，时间为1h，收率达89.5%，在5-硝基-2，3-吲哚二酮合成中，选定最佳的反应温度为0～5℃，时间为1～2h，收率达84.8%，总收率达73.6%。

同时，2，3-二氢吲哚二酮中间体质量的好坏对5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成有很大的影响，本研究通过将粗品直接溶解于10%氢氧化钠溶液中，而后用盐酸调节PH酸性来析出产品的方法来提纯2，3-二氢吲哚二酮，使其纯度提高，此方法可以替代各种重结晶的提纯方法，操作也十分简便。

该合成方法原料价廉易得、路线简单、每步反应条件都比较温和，操作安全、简单，对设备要求低，得到的产物纯度高，适合工业化生产。

[1]Jiang Y，Hansen TV.Isatin l，2，3-triazoles as potent inhibitors against caspase-3[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2011，21：1626-1629.

[2]刘哲林，江涛，任素梅等.Caspase-3抑制剂研究进展[J].广东药学院学报，2004，20(6)：669-670.

[3]Calvery H O，Noller C R，Adams R.Arsonophenyl-cinchoninic acid(arsonoeinehophen)and derivatives[J].Journal of the American Chemical Society，1925，47：3058-3060.

[4]Magiatis P，Polychronopoulos P，Skaltsounis A L，et al．Indirubins deplete striatal monoamines in the Intact and MPTP-treated mouse brain and block kainate-induc-ed kainate-induced striatal astrogliosis[J].Neurotoxicology and Teratology，2010，32(2)：212-219.

[5]Vine K L，Locke J M，Ranson M，et al.In vitro cytotoxicity evaluation of some substituted isatin derivatives[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2007，15(2)：931-938.

Synthesis of 5-nitroisatin

PAN Hai-lon HUANG Sheng-jian*
(ShangyuSunfitChemicalCo.，LTD.，ZhejiangShangyu312369)

We study the synthesis of 5-nitroisatin.5-nitroisatin was synthesized from trichloroacetaldehyde etc.，through the alkylation of amine，Cyclization reaction and nitration，and an overall yield of 73.6%.The process has low cost and simple，simple operation，and suitable for industrialized production.

trichloroacetaldehyde 5-nitroisatin Synthesis