新诊断多囊卵巢综合征患者Nesfatin-1水平变化及相关因素研究

许文琼，黄海华，甘华侠，姜杉

（南昌大学第一附属医院内分泌科，江西南昌330006）

·临床论著·

新诊断多囊卵巢综合征患者Nesfatin-1水平变化及相关因素研究

许文琼，黄海华，甘华侠，姜杉

（南昌大学第一附属医院内分泌科，江西南昌330006）

目的探讨血清Nesfatin-1水平与多囊卵巢综合征（PCOS）的相关性。方法按PCOS的诊断标准选取61例患者为研究对象，分为超重组34例和正常体重组27例，并设健康女性为对照组。测定血清Nesfatin-1水平、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T），计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并对各指标间的相关性进行分析。结果正常体重组PCOS患者与对照组比较，FINS、HOMA-IR、LH、LH/FSH及T升高，Nesfatin-1水平降低；超重组PCOS患者与对照组比较，BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH及T升高，HDL-C、Nesfatin-1水平降低；超重组PCOS患者与正常体重组患者比较，BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH及T升高，HDL-C降低，而Nesfatin-1水平仅有降低趋势。相关分析显示，血清Nesfatin-1与BMI、FINS、HOMA-IR、LH、T呈负相关；多元线性回归分析表明，HOMA-IR、LH、T是影响血清Nesfatin-1水平的重要因素。结论新诊断PCOS患者Nesfatin-1水平降低，Nesfatin-1可能参与PCOS的发生、发展。

多囊卵巢综合征；Nesfatin-1；胰岛素抵抗；肥胖

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是青春期和育龄期女性常见的生殖内分泌紊乱性疾病，其发生率占育龄期女性的5％～10％[1]。PCOS的主要特征是卵巢的多囊样改变、持续不排卵、雄激素过高和胰岛素抵抗，病因至今仍不明确。有研究认为遗传因素、下丘脑-垂体功能障碍、胰岛素抵抗、慢性炎症、环境因素、精神心理因素等可能在PCOS的发病中起重要作用[2]。Nesfatin-1是新近发现的神经多肽[3]，其前身是下丘脑表达的核组蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2），本文拟通过观察PCOS患者血清Nesfatin-1水平的变化，探讨Nesfatin-1与PCOS的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2014年9月-2015年4月南昌大学第一附属医院收治的61例PCOS患者作为研究对象，平均年龄（25.61±5.12）岁，均符合PCOS诊断标准[4]。根据体重指数（body mass index，BMI）将61例PCOS患者分为超重组（BMI≥25 kg/m2，OW组）34例，平均年龄（26.28±4.66）岁；正常体重组（BMI＜25 kg/m2，NW组）27例，平均年龄（25.13±5.79）岁。另选取同期本院健康体检正常女性30例为对照组（NC组），平均年龄（25.85±4.32）岁。所有研究对象排除糖尿病、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素卵巢肿瘤以及引起排卵异常等疾病，且没有服用影响性激素、血糖、胰岛素和血脂代谢等药物，各组年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法

所有受试者于月经周期第3～4天（闭经患者B超检查无优势卵泡），清晨空腹抽取静脉血，测量身高、体重、腰围、臀围。静脉血离心后全自动生化分析仪测定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平；化学发光法检测促黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、睾酮（Testosterone，T）。酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定空腹胰岛素（fasting serum lisulin，FINS）、Nesfatin-1水平，按照试剂盒说明书进行操作。

1.3计算公式

BMI=体重（kg）/身高2（m2）；腰臀比（waist-hip ratio，WHR）=腰围（cm）/臀围（cm）；稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FINS（mU/L）×FBG（mmol/L）/22.5；促黄体生成素与卵泡生成素比值（LH/FSH）=LH（mU/L）/FSH（mU/L）。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用单因素方差分析；计数资料以率表示，用χ2检验，指标间关系判定用Pearson相关分析和多元线性回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1各组糖脂代谢、性激素、Nesfatin-1水平比较

NC组、NW组和OW组PCOS患者的年龄和FSH比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；NW组PCOS患者与NC组BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而FINS、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T升高（P=0.016、0.022、0.008、0.024和0.028），Nesfatin-1水平降低（P=0.039）；OW组PCOS患者与NC组比较，BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH、T升高（P=0.002、0.031、0.039、0.032、0.031、0.008、0.007、0.039、0.037、0.027、0.007、0.018和0.015），HDL-C、Nesfatin-1水平降低（P=0.033和0.028）；OW组PCOS患者与NW组PCOS患者比较，BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH、T升高（P=0.003、0.037、0.041、0.035、0.037、0.014、0.019、0.043、0.042、0.021、0.005、0.032和0.033），HDL-C降低（P=0.030），而Nesfatin-1水平有降低趋势，但差异无统计学意义（P=0.064）。见附表。

2.2Pearson相关性分析及回归分析

对61例PCOS患者进行相关性分析，结果表明，血清Nesfatin-1与以下临床指标有相关性：Nesfatin-1与BMI、FINS、HOMA-IR、LH及T呈负相关（r=-0.215、-0.344、-0.376、-0.353和-0.297，P＜0.05），但与WHR、收缩压、舒张压、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FSH及LH/FSH无关（P＞0.05）。以血清Nesfatin-1水平为因变量，以BMI、WHR、收缩压、舒张压、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LH、FSH、LH/FSH及T为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示，HOMA-IR、LH及T是影响血清Nesfatin-1水平的重要因素（r=0.227、0.293和0.304，P＜0.05）。

附表 各组糖脂代谢、性激素、Nesfatin-1水平的比较（±s）

附表 各组糖脂代谢、性激素、Nesfatin-1水平的比较（±s）

注：1）与NC组比较，P＜0.05；2）与NW组比较，P＜0.05

组别年龄/岁BMI/（kg/m2）WHR收缩压/mmHg NC组（n=30）25.85±4.3221.15±3.440.84±0.06115±7 NW组（n=27）25.13±5.7921.76±2.850.86±0.05117±10 OW组（n=34）26.28±4.6627.13±2.571）2）0.95±0.081）2）126±111）2）舒张压/mmHgFPG/（mmol/L）70±84.67±0.64 71±94.81±0.52 84±91）2）5.19±0.831）2）组别FINS/（mIU/L）HOMA-IRTG/（mmol/L）TC/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）NC组（n=30）7.63±2.191.36±0.581.43±0.254.33±0.951.61±0.342.48±0.53 NW组（n=27）11.86±4.781）2.57±1.041）1.57±0.444.47±1.241.67±0.452.61±0.76 OW组（n=34）15.37±5.351）2）4.18±1.631）2）1.79±0.681）2）5.59±1.371）2）1.36±0.471）2）3.27±0.681）2）组别LH/（μmol/L）FSH/（mmol/L）LH/FSH/（μg/mg）T/（mg/L）Nesfatin-1/（ng/ml）NC组（n=30）4.92±1.346.14±1.870.84±0.3522.84±11.031.76±0.95 NW组（n=27）8.35±1.911）6.35±1.641.23±0.511）35.26±12.461）1.25±0.741）OW组（n=34）13.04±4.451）2）6.31±1.981.96±0.831）2）47.14±14.281）2）1.14±0.961）

3 讨论

PCOS不仅是生殖内分泌疾病，同时也是代谢紊乱性疾病。其可累及机体代谢的多个方面，主要包括糖代谢和脂代谢，故远期并发症有2型糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病等。我国社区PCOS人群调查结果显示，PCOS肥胖患病率为34.09％，PCOS患者中糖代谢异常的发生率为31％～35％[5]。本研究中，PCOS患者OW组FBG较对照组升高。脂代谢异常是动脉粥样硬化和心血管疾病的经典风险指标，TG、TC、LDL是动脉粥样硬化的危险因素，其中LDL最重要，而HDL则被认为是保护因素。本研究中，PCOS患者OW组与NC组比较，TG、TC、LDL水平明显升高，HDL明显下降，与相关研究结果类似[6-8]。

Nesfatin-1是来源于NUCB2的含有82个氨基酸的分泌性肽，是一种多功能的代谢激素和新型食欲分子。其主要在下丘脑区域表达，在外周包括胰腺、肝脏、白色和棕色脂肪组织中也有表达。目前有关Nesfatin-1与PCOS的报道较少，DENIZ等[9]发现，PCOS患者血清Nesfatin-1水平显著降低，而且血清Nesfatin-1水平与BMI、FPG、HOMA-IR值呈负相关。本研究结果显示，PCOS患者血清Nesfatin-1水平显著下降，血清Nesfatin-1与BMI、FINS、HOMAIR、LH、T呈负相关，多元线性回归分析显示HOMA-IR、LH、T与血清Nesfatin-1独立相关。由此可以看出，IR是Nesfatin-1的重要影响因素。有研究表明，在高血糖、高胰岛素血症以及IR的情况下，Nesfatin-1的分泌受到抑制[10]。在IR情况下，中枢Nesfatin-1可通过TORC2/mTOR通路控制血糖水平[11]。故笔者推测，随着PCOS病情的发展，IR逐渐明显，可能是导致Nesfatin-1水平降低的重要原因之一。有研究表明，PCOS肥胖组胰岛素抵抗的发生率较PCOS非肥胖组升高[12]。Nesfatin-1水平应与肥胖密切相关，而本研究中OW组PCOS患者与NW组PCOS患者比较，Nesfatin-1水平仅有降低趋势，这可能与研究对象的选择、样本量较小有关。

Nesfatin-1不但参与能量代谢，而且与神经内分泌功能紧密相关。Nesfatin-1在性腺中也有表达，其可通过下丘脑-垂体-性腺轴的不同水平发挥作用，协同绒毛膜促性腺激素促进睾酮的分泌。GARCIA-GALIANO等[13]发现对未成年雌鼠中枢注射Nesfatin-1，可明显增加LH分泌，而在成年雌鼠中LH却增加不明显。卵巢中的T合成主要受LH调节，PCOS患者中LH分泌增加，FSH相对偏低，导致LH/FSH比值增高，而过高的LH可直接刺激卵泡膜细胞，导致T水平增高，从而引起排卵障碍。胰岛素还可以通过胰岛素样生长因子作用于卵巢卵泡膜细胞，从而增加T的合成。本研究显示，PCOS组患者血清Nesfatin-1水平低于对照组，考虑可能也与PCOS患者血清LH和T升高，反馈性抑制Nesfatin-1的生成有关。

综上所述，本研究显示新诊断PCOS患者Nes-fatin-1水平降低，且与肥胖、胰岛素抵抗及性激素代谢异常相关，提示各种原因引起的Nesfatin-1水平改变可能参与PCOS的发生、发展，但其具体机制尚需要进一步研究。

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[13]GARCIA-GALIANO D,NAVARRO VM,ROA J,et al.The anorexigenic neuropeptide,nesfatin-1,is indispensable for normal puberty onset in the female rat[J].J Neurosci,2010,30(23)∶7783-7792.

（童颖丹 编辑）

Changes of serum levels of nesfatin-1 in patients with newly-diagnosed polycystic ovary syndrome

Wen-qiong XU,Hai-hua HUANG,Hua-xia GAN,Shan JIANG
(Department of Endocrinology,the First Affiliated Hospital,Nanchang University,Nanchang,Jiangxi 330006,P.R.China)

【Objective】To investigate the change of serum nesfatin-1 in patients with newly-diagnosed polycystic ovary syndrome(PCOS).【Methods】A total of 61 patients with PCOS were divided into two groups according to body mass index(BMI):34 cases in over-weight group(BMI≥25 kg/m2,OW group)and 27 cases in normal-weight group(BMI＜25 kg/m2,NW group).Healthy female subjects(30 cases)were included as controls.Serum level of nesfatin-1 was assayed by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Fasting plasma glucose(FPG),fasting insulin(FINS),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),high-density lipoprotein(HDL),low-density lipoprotein(LDL),luteinizing hormone(LH),follicle-stimulating hormone(FSH)and testosterone(T)levels were also determined.Then BMI,waist-hip ratio(WHR)and HOMA-IR were calculated.【Results】Serum nesfatin-1 level in the PCOS patients was significantly lower than that in the controls(P＜0.05).The level of nesfatin-1 was negatively correlated with BMI,FINS,HOMA-IR,LH and T.Multiple linear regression analysis showed that HOMA-IR,LH and T were the independent factors related to the serum nesfatin-1.【Conclusions】Serum nesfatin-1 level in newly-diagnosed PCOS patients is significantly lower than that in controls.Nesfatin-1 may play a role in the development of PCOS,but the specific mechanism needs to be further studied.

polycystic ovary syndrome;nesfatin-1;insulin resistance;obesity

R711.75

A

1005-8982（2015）35-0066-04

2015-06-29