右美托咪定对肝切除缺血再灌注损伤氧化应激的影响

郑少峰黄贵和罗泽斌黄楚君沈 宁.广东省汕头市朝阳区大峰医院普通外科，广东汕头 5554；2.中山大学附属第三医院麻醉科，广东广州 50630

右美托咪定对肝切除缺血再灌注损伤氧化应激的影响

郑少峰1黄贵和1罗泽斌1黄楚君1沈 宁2▲
1.广东省汕头市朝阳区大峰医院普通外科，广东汕头 515154；2.中山大学附属第三医院麻醉科，广东广州 510630

[摘要]目的 观察右美托咪定对肝切除缺血再灌注损伤氧化应激的影响。 方法 选择2013年4月～2015 年6月行肝切除术的患者86例，随机分为A组（右旋美托咪定组）和B组（对照组），每组43例。A组于麻醉诱导前10min，泵注1μg/kg右美托咪定，时间15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）维持，B组术前、术中泵注生理盐水，在麻醉后（T1）、关腹前（T2）、手术结束后1h（T3）、手术结束后4h（T4）、手术结束后8h（T5）检测超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素-8(IL-8)和人肿瘤坏死因子α（TNF-α）。 结果右旋美托咪定组T3～T5时间点SOD含量高于对照组，MDA、IL-8、TNF-α含量在T4～T5时间点低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 右美托咪定应用于肝切除手术，能减轻缺血再灌注损伤导致的氧化应激反应以及炎性因子释放。

[关键词]右美托咪定；肝切除；缺血再灌注；损伤

▲通讯作者

缺血再灌注损伤（ischemic reperfusion injury，IRI）是指当缺血的器官或组织重新得到血液供应后，器官、组织功能不但没有改善，反而加重的现象。肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）常见于肝切除和肝移植等手术过程，对手术成功率以及疾病的预后转归有显著影响。肝脏缺血再灌注损伤是多种因素参与的病理生理过程，在肝脏手术中发生的HIRI可能与肝的短暂血流阻断有关，其中氧化应激（oxidant stress，Os）在肝脏缺血再灌注损伤中扮演重要角色：氧化应激反应产生的大量氧自由基以及炎性因子造成细胞膜脂质过氧化，进而导致脏器损害[1-3]。右美托咪定作为一种新型的α2肾上腺素能受体激动剂，近来有越来越多报道显示其具有抗炎抗氧化损伤功效[4]，但应用于肝切除术未见报道，本研究旨在探讨对行肝切除患者应用右美托咪定，探讨其对围术期氧化应激的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经过医院伦理委员会通过，并家属鉴定知情同意书，选择2013年4月～2015年6月在潮州市大峰医院及中山大学附属第三医院行肝切除术患者86例，男54例，女32例，年龄22～71岁，ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级，第一级：体格健康，发育营养良好，各器官功能正常。围手术期死亡率0.06%～0.08%；第二级：除外科疾病外，有轻度并存病，功能代偿健全。围手术期死亡率0.27%～0.40%；第三级：并存病情严重，体力活动受限，但尚能应付日常活动。围手术期死亡率1.82%～4.30%；第四级：并存病严重，丧失日常活动能力，经常面临生命威胁。围手术期死亡率7.80%～23.0%；第五级：无论手术与否，生命难以维持24h的濒死病人。围手术期死亡率9.40%～50.7%；第六级：确证为脑死亡，其器官拟用于器官移植手术。排除标准：精神异常或不合作者，对右旋美托咪定过敏、有吸毒史或经常使用麻醉性镇痛药以及激素，术前肝功能Child分级为C者。将86例患者按随机数字表法分为A组（右旋美托咪定组）和B组（对照组），每组43例。2组患者性别、年龄、体重指数、手术时间等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 研究方法

患者术前均不予给药，入手术室后常规开放外周静脉，心电监护、血氧饱和度、体温及脑电双频指数（BIS）监测，并行桡动脉穿刺和右颈内静脉穿刺置管，监测有创动脉血压和中心静脉压。麻醉诱导：2组均给予咪达唑仑0.05mg/kg，芬太尼3μg/kg，顺式阿曲库胺0.2mg/kg，异丙酚2mg/kg，气管插管后接麻醉机。麻醉维持：瑞芬太尼0.3μg/（kg·h），异丙酚6～10mg/（kg·h），间断给予顺式阿曲库胺0.1mg/kg。A组于麻醉诱导前10min，泵注1μg/kg右美托咪定（艾贝宁，江苏瑞恒药业股份有限公司， H09081232，2mL：200μg），时间15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）维持，B组术前、术中泵注生理盐水，在麻醉后（T1）、关腹前（T2）、手术结束后1h（T3）、手术结束后4h（T4）、手术结束后8h（T5）时间点抽取患者动脉血5mL，分别检测超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyrde，MDA）、白细胞介素-8（IL-8）和人肿瘤坏死因子α（TNF-α）。

1.3 观察指标

观察各时间点超氧化物歧化酶、丙二醛、白细胞介素-8和人肿瘤坏死因子α含量，其中超氧化物歧化酶、丙二醛是公认反应机体氧化应激指标，白细胞介素-8和人肿瘤坏死因子α为炎性因子，可诱发一系列炎症反应，加重机体损伤[1-3]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者在年龄、性别、体重指数、手术时间对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　两组患者一般情况比较

2.2 两组患者不同时点SOD、MDA、IL-8、TNF-α变化情况

T1时点两组患者血清SOD、MDA、IL-8和TNF-α含量差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 SOD含量比较

组内对比：与T1时点SOD含量相比，右旋美托咪定组患者T2～T3时间点差异无统计学意义（P＞0.05），T4～T5时间点含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05），其中T5点含量最低（126.5±14.39）；对照组患者T2时间点含量差异无统计学意义（P＞0.05），T3～T5时间点含量降低，也是T5点含量最低（96.4±12.76），差异有统计学意义（P＜0.05）；组间对比：右旋美托咪定组T3～T5时间点SOD含量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），T1～T2时间点SOD含量差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 MDA含量比较

组内对比：与T1时点相比，右旋美托咪定组患者和对照组患者均为T2时间点差异无统计学意义（P＞0.05），而T3～T5时间点均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间对比：MDA含量在T4～T5时间点低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），T1～T3时间点MDA含量差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.5 IL-8含量比较

组内对比：与T1时点相比，右旋美托咪定组患者和对照组患者均为T2时间点差异无统计学意义（P＞0.05），而T3～T5时间点均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间对比：IL-8含量在T4～T5时间点低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），T1～T3时间点IL-8含量差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　两组患者不同时点SOD、MDA、IL-8、TNF-α变化情况（±s）

表2　两组患者不同时点SOD、MDA、IL-8、TNF-α变化情况（±s）

注：与本组T1时点比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05

指标检测时间点T1　T2　T3　T4　T5　F P S0D（U/mL）　A组　166.5±21.33　 151.6±19.19　 145.2±16.54#　130.1±14.62*#　126.5±14.39*#　6.962　＜0.05 B组　171.8±25.29　 146.2±18.88　 116.3±15.36*　101.8±12.86*　96.4±12.76*　5.932　＜0.05 t　0.763　0.467　4.523　5.893　3.167 P　0.622　0.264　0.016　0.028　0.039 MDA（nmol/mL）　A组　3.6±0.2　4.1±0.3　4.3±0.3*　4.5±0.5*#　4.4±0.3*#　5.669　＜0.05 B组　3.8±0.3　4.3±0.2　4.8±0.6*　5.9±0.8*　5.8±0.9*　7.898　＜0.05 t　0.756　0.264　1.452　7.383　6.288 P　0.214　0.175　0.087　0.021　0.006 IL-8（pg/mL）　A组　116.5±10.43　 129.3±12.63　 134.1±14.83*　142.5±15.77*#　139.9±11.88*#　5.980　＜0.05 B组　109.7±12.28　 124.2±13.77　 166.6±15.87*　179.5±16.76*　165.7±14.45*　7.368　＜0.05 t　0.985　0.865　2.459　5.744　4.398 P　0.776　0.356　0.628　0.038　0.042 TNF-α（pg/mL）　A组　2.7±0.1　3.0±0.2　3.3±0.3*#　3.8±0.5*#　3.6±0.4*#　8.879　＜0.05 B组　2.6±0.2　3.1±0.2　4.8±0.5*　5.9±0.7*　5.3±0.5*　8.260　＜0.05 t　0.143　0.258　3.476　7.828　6.058 P　0.894　0.729　0.033　0.018　0.026

2.6 TNF-α含量比较

组内对比：与T1时点相比，右旋美托咪定组患者和对照组患者均为T2时间点差异无统计学意义（P＞0.05），而T3～T5时间点均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间对比：TNF-α含量在T4～T5时间点低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），T1～T3时间点TNF-α含量差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

SOD变化趋势为T5时间点含量为最低值，而MDA、IL-8和TNF-α含量均在T4时间点出现最高值。见表2。

3 讨论

肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）在一些手术过程中常常发生，如肝切除和肝移植等[5]。越来越多的研究表明，围手术期发生的HIRI不仅会导致肝细胞发生结构及功能紊乱，而且对远隔器官如心、肺、肾及肠道等亦产生明显损害，HIRI是多因素参与的病理生理过程，而氧化应激（oxidant stress，Os）在肝脏缺血再灌注损伤扮演重要角色[6]。许多研究[7]证实：氧自由基的大量产生在缺血再灌注损伤中发挥重要作用。另外有不少研究指出，氧自由基可能是肝脏缺血再灌注损伤组织中最早出现和最重要的成分之一[8]。氧自由基对肝细胞的损伤主要原因可能如下：引起粒细胞和血小板黏附、聚集从而导致微循环障碍；生成脂质过氧化物，直接损伤细胞。其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂质过氧化最重要的产物之一，MDA引起核酸等生命大分子的交联聚合，有细胞毒性，其含量能反映氧化应激程度，因此可通过测定MDA了解脂质过氧化的程度；SOD是体内重要的抗氧化酶，可催化超氧阴离子发生歧化反应，是一种重要的自由基清除剂，能够减低MDA对组织、细胞的破坏作用，及时修复受损细胞以及因自由基造成的对细胞伤害。

机体发生氧化应激反应时，炎性因子大量释放，加重缺血-再灌注损伤。肿瘤坏死因子TNF-α 和IL-8是缺血-再灌注损伤过程中出现的其中两种炎性因子，TNF-α可诱发炎症反应，直接损伤血管内皮细胞，并可诱发其他炎性因子释放。IL-8介导中性粒细胞进入损伤组织器官而导致组织炎症损伤，并产生氧自由基，进一步加重炎症反应。右美托咪定是高效的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛、镇静、催眠等作用，近年来越来越多地应用于临床[9-10]，有研究指出，右美托咪定能减低机体氧化应激反应和缺血-再灌注损伤[11-13]。王勇等[14]发现，右美托咪定可减轻腹腔镜全子宫切除术患者氧化应激反应。闰晓强等[15]指出10min泵注右美托咪定0.6μg/kg、0.8μg/kg均可显著抑制患者的氧化应激和炎性反应程度，改善患者的肺功能，保护骨科止血带所致缺血再灌注损伤。张伟等[16]发现，在单肺通气时，右美托咪定可抑制肺组织炎性介质的释放，抑制氧化应激反应。

本研究显示，与T1时点相比，右旋美托咪定组患者T4～T5时点血清SOD含量出现了降低，对照组患者T3～T5时点血清SOD含量出现了降低（P＜0.05），而两组患者T3～T5MDA和含量升高（P＜0.05），说明肝切除术时的确发生了缺血再灌注损伤，并且导致机体发生氧化应激反应，MDA持续产生，而SOD则被大量消耗，T3～T5时点，右美托咪定组患者血清SOD含量均高于对照组，MDA含量均低于对照组（P＜0.05），同时右美托咪定组T3与T1时点SOD含量对比无统计学意义，说明右美托咪定可有效减轻由于缺血-再灌注损伤而导致的氧化激反应，减少了MDA生成的同时又减慢了SOD的消耗。另外，与T1时点相比，2组患者T3～T5时点血清TNF-α和IL- 8含量均出现了升高（P＜0.05），说明2组患者均发生了炎性反应，TNF-α和IL-8大量产生并释放入血。同时，T3～T5时点右美托咪定组血清TNF-α和IL-8含量均低于对照组（P＜0.05），说明右美托咪定可有效抑制炎症反应发生，减少炎性因子的产生，其机制比较特别，它通过位于大脑蓝斑的受体发挥镇静和抗焦虑作用，弱化机体应激反应，另外可能与抑制儿茶酚胺释放减轻兴奋性氨基酸的毒性，抑制细胞凋亡等因素有关[17]。另外从两组各时间点对比可以看出，MDA、TNF-α和IL-8含量在T4点均达到最高值，说明氧自由产生后很快诱发炎性反应，促进炎性因子释放。

综上所述，肝切除手术的确发生缺血再灌注损伤，从而导致的氧化应激反应以及炎性因子释放，而术中应用右美托咪定能抑制氧自由基的形成以及炎性因子释放，对器官有保护作用，具有重要临床价值。

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Effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatectomy ischemia-reperfusion injury

ZHENG Shaofeng1HUANG Guihe1LUO Zebin1HUANG Chujun1SHEN Ning2
1.Department of General Surgery,Dafeng Hospital of Chaoyang District Shantou City,Shantou 515154,China;2. Department of Anesthesiology,the Third Affiliated Hospital of Zhongshan University,Guangzhou 510630,China

[Abstract]Objective To observe effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatic ischemiareperfusion injury induced. Methods 86 patients receiving hepatectomy from April 2013 to June 2015 were selected and they were allocated to group A(the dexmedetomidine group)and group B(the control group),with 43 in each.A group was received 1μg/kg infusion pump of dexmedetomidine for 15 minutes at 10 minutes before anesthesia induction. And it was received 0.4μg/(kg·h) infusion pump of dexmedetomidine for maintenance.Group B was received infusion pump of normal saline before and after operation.Superoxide dismutase(SOD),malondialdehyrde(MDA),inter leukin-8(IL-8)and human tumor necrosis factorα(TNF-α)after anesthesia(T1),before closing abdomen(T2),1h after operation (T3),4h after operation(T4)and 8h after operation(T5)were detected. Results SOD content at T3-T5of the dexmedetomidine group was higher than that of the control group.Contents of MDA,IL-8 and TNF-α at T4-T5were lower than those of the control group.The difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion Application of dexmedetomidine in hepatectomy can reduce oxidative stress reactions and release of inflammatory factors caused by ischemia-reperfusion injury.

[Key words]Dexmedetomidine;Hepatectomy;Ischemia-reperfusion;Injury

[中图分类号]R614

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2015）24-12-04

[基金项目]广东省科技计划项目（2011B031800061）。

收稿日期：（2015-10-08）