刘忠军：3D打印技术带来脊柱外科个体化治疗时代

文图/《中国医药科学》 苏 暄

刘忠军：3D打印技术带来脊柱外科个体化治疗时代

文图/《中国医药科学》 苏 暄

医生将患者的CT数据传给制造企业，工程人员再将数据通过软件设计重建，成为三维立体图形。通过识别患者骨骼内的病变部位，基于骨骼信息及病变组织信息进行假体设计。假体设计好后，将数据传输到计算机中，技术人员将钛合金粉放入专用设备的工作舱，在上千度高温下，一层层“打印”，最终形成形态各异、个性化的内植物，这些替代原来椎体的内植物既能实现复杂结构的个体化定制，还能有效预防传统内植物的种种弊端。

如今，3D打印技术，为个体化手术治疗时代开启了革命性的一章。

□刘忠军教授展示3D打印人工椎体

2014年，北京大学第三医院（简称“北医三院”）骨科刘忠军教授团队完成了一件举世瞩目的大事。

他在全球首次应用3D打印人工定制枢椎作为脊椎外科内植物，进行脊椎肿瘤治疗后的稳定性重建。3D打印人工定制枢椎用于恶性肿瘤手术治疗的这一方法，为肿瘤切除后颈椎结构重建技术辟出了一条新途径，具有开创性意义。

12岁的山东小患者明浩于2014年7月中旬，在北医三院经影像学检查和穿刺活检确诊为尤文氏肉瘤后，由于癌变位于枢椎，解剖位置邻近脊髓、神经、重要血管和头颅基底结构，手术施行难度很大。眼下治疗尤文肉瘤，国际通行的是手术结合放化疗的综合治疗方法，其中手术切除肿瘤并进行颈椎结构重建是治疗的关键。传统治疗是用中间填充骨质的一段钛合金网笼支撑代替原椎体，术后钛网易出现移位和塌陷，椎间稳定性难以维持，给患者带来危险，也因附加的外固定给患者带来极大痛苦。经研究，刘忠军团队决定为明浩的枢椎行前后路两次手术，植入3D打印技术制造的钛合金人工椎体。

经7月18日颈椎后路、7月31日颈椎前路两次手术后，小明浩换上了世界首例应用3D打印人工定制的枢椎椎体。8月18日，小明浩用自己的腿迈上了回乡的路。

枢椎的特殊解剖结构及位置，使3D打印技术制作的人工定制枢椎可收到椎体一体化的效果，具有钛网替换技术不可比拟的优势。在完全模拟枢椎复杂形态的同时，增加了支撑面积，椎体稳定性大大提高，并降低了患者术后因钛网与相邻椎体间移位或塌陷所致的相关并发症。

3D打印人工定制枢椎用于恶性肿瘤手术治疗，是3D打印技术在全球脊柱外科的首例应用，为了这一刻的到来，刘忠军团队已在3D打印脊柱植入物领域探索、研究了4年，相关研究成果已发表在世界权威的《脊柱》（Spine, 2014, 39(8)： E486-E492，In Vivo Study of a Self-Stabilizing Artificial Vertebral Body Fabricated by Electron Beam Melting）。

将3D打印技术应用于骨外科领域，刘忠军团队起步很早，并已在国际上占据了领先地位。早在2009年，金属3D打印技术在全球还很少有人注意时，即引起了刘忠军的关注，他开始带领团队研究3D打印在骨科的应用。2010年，一家与他们长期开展临床研究合作的医疗器械公司引进了瑞典专利的金属3D打印设备，可通过对专业医学图像的数据处理，打印出与患者解剖结构高度一致的钛合金植入物。其后3年间,刘忠军团队进行了十几项脊柱外科3D打印植入物研究，在羊身上进行动物实验获得成功，内植物与相邻骨组织间融合良好。2012年，该研究获准开展人类临床试验。2013年，3D打印植入物在北医三院骨科进入临床观察阶段，入组的主要是颈椎病患者和髋关节病患者，在植入3D打印出来的“骨骼”后，效果显著。

2014年，刘忠军团队应用3D打印人工枢椎的首个手术圆满完成，新闻联播、美国CNN等均作为世界首例给予报道，路透社、美国之声、福克斯新闻、商业周刊、Facebook、谷歌等知名媒体，以及美国、英国、西班牙、俄罗斯等1700家媒体的报道，引起了国内外媒体和公众的深入认识和讨论。此后他的团队又成功施行了3例应用3D打印人工枢椎手术治疗颈椎肿瘤的病例，而国外迄今尚无一例报道。

3D打印人工椎体怎么造？

刘忠军介绍，从工作原理来说，二维打印如喷墨打印机是通过逐行扫描成为一个图形平面，而三维打印则是把无数个平面层层叠加打印，完成一个立体的物体。实际上，3D打印在工业、生活中已应用得十分广泛，如三维立体照相、时装设计、文物复制、食品制造、珠宝设计等。比如美国可以通过孕妇的B超图像转换数据打印出一个小的胚胎模型，3D打印还应用于人体组织器官再造，打印出的耳朵，形状可与人体毫无二致。

病变模型

据刘忠军介绍，3D打印在脊柱外科主要应用于三个方面：模型制造，导板工具和内植物。3D打印制造的模型非常逼真，结构形状与人体完全一致，特别是打印出的病变部位的3D模型，对我们认识了解疾病、设计手术方案很有帮助。如对于颈椎椎间孔区的肿瘤，与传统影像学资料对肿瘤部位和大小的判断相比，3D打印模型不仅更为准确，而且还可以显示肿瘤与邻近骨骼、椎动脉及神经根等的立体关系，据此进行颈椎肿瘤病例术前评估及策划，对手术入路、切除的部位，避免损伤的结构都一目了然。在这方面国内多家医院已经开始应用。

他接着介绍了北医三院骨科的两个病例——

病例1：一名先天性脊柱严重畸形的13岁患儿，出现神经功能障碍，必须通过手术进行神经组织减压、螺钉固定和畸形矫正，手术相当复杂，对经验丰富的医生来说也是巨大的考验。虽然目前已有导航技术、三维术中成像技术，但如果有3D打印模型作为术前手术设计将很有帮助，用三维术中成像和3D模型作比对，来打入椎弓根螺钉，手术的安全性将大大提高。术后所见，腰椎半椎体切除，畸形矫正，患者身高增加3cm，达到142cm。

病例2：一名19岁的先天性脊柱严重畸形的男患者，需要手术减压、固定和矫形，通过3D打印模型，牵引11天（2015年8月28日至9月7日），牵引前C5～T2：117.6°，牵引后C5～T2：57.3°；牵引后通过三维重建进行术前手术设计和术中比对，成功完成手术。

导板工具

数字化快速成型导向模板技术在关节外科、创伤外科、脊柱外科都有应用。脊柱外科术中在3D打印的实体模板引导下，辅助置入胸腰椎椎弓根螺钉既安全又精确。刘忠军教授举例说，一名需要局部射频消融治疗的颈椎肿瘤患者，穿刺位置必须精确安全，设计出一个3D打印导板置于颈椎，引导开展穿刺射频治疗效果良好。目前，国内已有几家医疗机构应用3D打印导板工具植入脊柱椎弓根螺钉，成功完成了多项手术。

金属内植物（修补、填充及功能重建）

刘忠军教授表示，3D打印脊柱内植物是我们最关注和看好的一个研究领域。金属3D打印产品可以说是骨科内植物的新选择、新突破。它具有值得关注的两大特质：一是形态的特异性，产品可以实现个性化设计与速成，针对特殊形状、功能内固定材料与相关技术的研发，解决了临床上复杂形状和结构植入物的成形问题，比传统技术更有优势。二是设计为金属假体孔隙结构。“把金属内植物设计成微孔形状，是我们根据骨科的特点作出的骨融合领域的开拓性探索。我们已有确切研究结果证实，骨组织可长入金属假体的孔隙，从而满足临床骨融合的需求。”

刘忠军团队开展了微孔金属植入物相关基础研究工作，在钛金属骨小梁椎间融合器及人工椎体的动物实验研究中，羊动物模型颈椎植入椎间融合器和人工椎体后，术后12周显微CT（Micro-CT）扫描显示，3D打印技术制备的多孔钛金属椎间融合器，在羊颈椎融合模型中可达到良好的融合效果，骨长入情况满意。

“我们在临床脊柱领域做了两个内植物研究。人工椎体相关研究目前已进入申请产品上市审评程序。”刘忠军教授谈到，颈椎椎间融合器完成实验组22例，对照组22例，随访6个月；颈椎人工椎体完成实验组22例，对照组22例，随访6个月。从颈椎椎体切除后的现行结构重建方式来看，常规是钛网（TMC）、钛板+螺钉。钛网已被广泛应用于颈椎椎体次全切除术中，但行颈椎椎体次全切除减压钛网植骨术后，应用钛网作为椎体切除后的替代结构所发生钛网塌陷相关合并症并不少见，如颈痛、神经功能障碍、内固定撕裂、松动等。Chen Y等刊于2008年J Spinal Disord Tech等文献综合数百例病例观察结果显示，钛网塌陷率为50%至79.7%。钛网两端较小的接触面积、与相邻椎体终板解剖形态的不适应及局部应力过于集中等是出现塌陷的最重要因素。而就颈椎人工椎体这一项而言，其自身与相邻椎体可实现骨长入并最终完成骨性融合的特性，通过增加并改善植入物两端接触面，从而有效防止塌陷。

刘忠军教授继续说，在人工椎体设计与进行临床观察的前期与同期，我们还对带有金属“骨小梁”结构的颈椎内植物进行动物试验研究。通过选用16只小尾寒羊进行相关实验，金属骨小梁人工椎体植入动物体内的融合情况令人鼓舞。Micro-CT图像显示，人工椎体植入6周后即可见多量骨组织长入，12周时骨长入进一步增加。硬组织切片及利用组织切片进行测量的结果显示，6周时人工椎体金属孔隙内的骨长入约为20%，而12周时，骨长入量约为30%。术后即刻及动物处死前融合节段高度的比较，未见明显差别。

“我们的最新设计是一种由电子束熔融技术（Electron Beam Melting，EBM）制造的孔隙金属颈椎人工椎体”。刘忠军教授表示，其设计理念是与钛网相比，增加与相邻椎体接触面积，改善与相邻椎体解剖形态的贴附，设计金属微孔隙供骨组织长入，减少自体/异体植骨量。颈椎人工椎体设计制成后，经过相关力学测试检验后认定，人工椎体的压缩强度及弹性模量与人类骨组织相似。2012年9月至2014年6月，基于新的椎体设计展开了前瞻性非随机控制的多中心临床研究。入组标准为脊髓型颈椎病需要行单节段前路椎体次全切除减压，椎体间人工椎体植入并行钛板及螺钉固定（anterior cervical corpectomy and fusion，ACCF）患者。观察组和对照组两组各22例，随访6个月，均采用相同的钛板及螺钉固定系统。观察组病例采用孔隙金属人工椎体植入及钛板螺钉固定，对照组采用传统钛网植入及钛板螺钉固定。每例患者术前、术后第1 ～ 3天、术后3个月及术后6个月，均对脊髓功能评分系统（JOA评分）、人工椎体或钛网的融合情况及塌陷程度作出评价。

研究资料显示，两组于6个月随访时均获骨性融合，对照组1例脱落（由于影像资料不全）。术后6个月随访时，人工椎体组的塌陷情况显著好于钛网组，尤其是发生严重塌陷（＞3mm）时，钛网组高达8例，人工椎体组仅有1例。

从内植物塌陷情况看，6个月随访时人工椎体组塌陷情况好于钛网组。随访3个月时，人工椎体组平均塌陷（1.22±1.09）mm，钛网组平均塌陷（2.13±1.71）mm，结果有统计学意义（P=0.044）；随访6个月时，人工椎体平均塌陷（1.42±1.00）mm，钛网组平均塌陷（2.38±1.63）mm，结果有统计学意义（P=0.028）。

从内植物严重塌陷（＞3mm）发生率看，人工椎体组发生率明显低于钛网组。人工椎体组22例，钛网组21例，人工椎体组严重塌陷（＞3mm）病例1例（4%），钛网组严重塌陷（＞3mm）8例（38%），结果有显著统计学意义（P=0.009）。

从骨长入情况看，术后3个月、6个月、术后13个月随访影像学资料（X线片及CT）显示，人工椎体组病例可观察到良好的金属微孔内骨长入结果，大量骨长入使人工椎体与相邻椎体形成满意的骨性融合。以一名中年女性患者为例，该患者于2012年12月接受手术，术后1 天、3个月、6个月、13个月，随时间延长，CT扫描可见人工椎体内密度逐渐增强。

刘忠军教授指出，进一步分析病例资料时发现，观察组中的1例严重塌陷（＞3mm）在手术后即刻发生，与相邻椎体终板骨质被破坏直接关联，且患者颈椎骨质较疏松。据此似可以推断，当相邻颈椎椎体终板骨质被破坏后，人工椎体防止塌陷的作用尚不够理想。因此，人工椎体防止塌陷的前提条件之一为相邻椎体的终板骨质需要保持完整。相形之下，无论相邻终板骨质保持是否完整，钛网均有较高的塌陷率，并且严重塌陷（＞3mm）发生比例也较高。人工椎体的进一步改进，要着眼于克服现有人工椎体的不足之处，如内植物仍需要钛板及螺钉固定，内植物中心腔隙内充填碎骨。新型设计如自稳型人工椎体（self-stabilizing artificial vertebral body，SSAVB），带有螺孔以直接进行螺钉固定，无需钢板；带有金属微孔供骨组织长入以达到融合。

定制化自稳型人工椎体的临床应用

据刘忠军教授介绍，自稳型人工椎体较钛板+钛网组合更具有生物力学稳定性。应用3D打印技术制成的带有孔隙的金属人工椎体，是脊柱外科内植物研究的一条新的探索路径。

病例1：一名C2椎体单发病变患者，病理诊断为原始神经外胚层肿瘤（PNET）。切除枢椎后前方手术固定的传统方式是传统钛网支撑于寰椎前弓与颈3椎体之间，但支撑力弱，稳定性差，容易塌陷、骨折、移位，需要植骨（将尸体骨植入钛网）。病例2：一名25岁骨巨细胞瘤男性患者，C1～C3椎体固定重建，术后随访2.5年功能正常。一期前路C2人工椎体置换，3D打印C2人工椎体，术后随访9个月。切除枢椎后前方手术的3D打印假体固定，3D打印枢椎支撑于寰椎侧块与C3椎体之间，具有稳定性佳、支撑力强，不易发生塌陷、骨折和移位，不需植骨（临近骨长入金属孔隙）等特点。病例3：2015年4月23日，一名24岁C2病变女性患者，一期后路手术C2椎板切除+结构重建，术后3个月功能正常。病例4：2015年7月23日，一名52岁C2副神经节瘤女性患者，一期后路手术C2椎板及附件切除+C1～C3，4侧块螺钉固定，二期前路手术行C2椎体切除+人工枢椎植入及固定。

刘忠军教授总结，当前我国3D打印技术骨科应用的热潮正在兴起，2014年上海的医疗机构已在骨盆与关节外科手术中应用3D打印技术，根据3D打印模型及数据制作个性化定制假体。西安的医疗机构也在同年应用金属3D打印人工锁骨及肩胛骨用于骨肿瘤切除后置换。2015年7月，北京大学人民医院郭卫教授完成世界首例应用3D打印人工骶椎用于骨肿瘤切除后置换手术。广州、昆明、济南、长春、成都……相继传来3D打印技术骨科应用的相关报道，具有创新理念的骨科医生组织正在积极探索3D打印技术的临床应用，而那些具有远见卓识的企业家也在加紧谋划3D打印骨科相关产品的研发。

番外篇：那些创新的源动力

创新从不是偶然，而是要有强烈的动机。刘忠军教授的动机就是为患者解决问题，去除痛苦。

北医三院骨外科的科训是“厚德仁术、求是创新”。刘忠军常对身边的同事和学生说：“延长患者的生命固然重要，但敬畏生命更重要。”在他看来，“拥有一颗无私的爱心，便拥有了一切”。他还说，“情感因素的参与，非但没有削弱临床治疗的科学性，还会使治疗方案更合理和人性化。敢于挑战的医生必心怀恻隐之心。他们见不得脊柱肿瘤患者痛苦而绝望的表情，更不能容忍这些患者坐以待毙。即使很多时候明知患者就诊时就已失去救治或治愈机会，刘忠军仍在不懈地寻求创新的治疗办法，为医疗技术创新振臂高呼，希望不断推出新的技术为患者带来更好的预后。

很多患者术后都会写信感谢刘忠军看病认真，和蔼可亲，从不摆名家架子。对此，刘忠军却说：“医学发展到现在，能治的病有多少？当你获得的知识越多，就越知道自己这点东西太少；见识得越多，就越觉得个体很卑微，骄傲不起来。”而刘忠军对“求是创新”的理解是，临床研究的根本不是发表了几篇文章，而是解决实际问题。创新是能围绕治病推出新的方法、理念或技术。在整个医学领域，由于骨科的专业特点与其技术特点吻合度较高，骨科专业范围内应用3D打印较早且发展较快。刘忠军团队领先世界完成了3D打印人工椎体的临床观察，研究文章也在国际期刊上率先发表，研究报告已交付审批，而目前金属3D打印设备和原材料钛合金粉虽均为进口，但国内企业已成功研发了人工椎体的设计和制造。

但令刘忠军倍感心焦的是，目前中国在脊柱外科领域金属3D打印技术的某些研究领先世界，但在临床应用方面却进展缓慢，这意味着迟早要被超越。究其根由，3D打印技术是“个体化定制”，要根据患者的特殊部位、特殊形状做特别形态的内植物，但我国目前还没有制定相关法规。按照我国医疗器械的审批管理制度，用于人体的医疗器械上市前，都要经过严格的临床观察和详细管理流程，上报有关部门审批。然而目前我国对创新成果的审批速度远远落后于发达国家，从而使我国的创新成果难以及时加入全球的竞争。目前欧美等发达国家对创新技术加快审批速度，并不意味着“放水”，而是管理严格的同时更讲求科学。刘忠军举例说，3D打印所用的材料钛合金，与目前临床使用传统工艺制造材料完全一样。他们便认可它是临床已在使用、成熟安全的材料，可以越过“层层关卡”快速审批用于临床，惠及患者；而国内却认定它还是一个新材料，需要重走一遍程序。

与此同时，在德国、美国、韩国等国家已快速地将这些技术应用于临床。为避免产品被抢注专利，刘忠军团队先在国内和美国申请了专利，但这也只是权宜之计，比如椎间融合器目前在国外已有产品上市，“国内再不加紧制定法规政策，最终被别人全面超越是迟早的事。”他希望政府能给3D打印技术等科技创新建立一条快速审批通道，为中国科技创新加入世界竞争保驾护航。在刘忠军看来，科技创新能惠及于民，不只是衡量一国能否成为科技大国和创新大国的指标。他概括说，“现实最牛的创新技术，就是能用到老百姓生活中的技术；最暖人的创新技术，就是能给老百姓解决痛苦的技术； 最贴心的创新技术，就是老百姓花钱少的技术。”

刘忠军曾谈到过一个梦想，是有一天外科医生能彻底放下手术刀，不再用有创方式切除肿瘤。外科手术当前虽有效，但与之相伴的创伤、出血，以及对患者的精神磨难实在过大。他想对年轻的同行们说，抛弃手术刀或许是外科医生的最高境界，与其为个人手术技艺或技能的提高而沾沾自喜，不如致力于追求脊柱肿瘤治疗的微创化和无创化，这将为患者带来一个更美好的未来。今天我们享受到的现代科技创新成果，都曾只是梦想，因此，刘忠军教授的这一梦想，或有成真的一天！