促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟女童及对骨代谢的影响

方 昕，康惠敏，吕 敏

（福建医科大学附属协和医院儿内科，福建福州350001）

促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟女童及对骨代谢的影响

方 昕，康惠敏，吕 敏

（福建医科大学附属协和医院儿内科，福建福州350001）

目的 观察中枢性性早熟（CPP）女童给予促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗前后骨代谢标志物的变化，探讨GnRHa对CPP女童骨代谢的影响。方法 选取2013年6月至2014年12月在该院小儿内分泌门诊就诊的初发特发性CPP女童30例（CPP组），采用酶联免疫吸附试验（ELISA法）检测其GnRHa治疗前和治疗6个月后血清N端中段骨钙素（N-MID）、β-胶原特殊序列（β-Crosslaps）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）水平，并与30例同期进行健康体检的女童（对照组）进行比较。结果 （1）CPP组患儿GnRHa治疗前血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平[（109.3±27.4）、（1.623±0.292）、（847.63±114.88）ng/mL]均显著高于对照组[（73.7±11.3）、（1.191±0.246）、（642.71±152.99）ng/mL]，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（2）CPP组女童GnRHa治疗6个月后血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平分别为（77.4±11.7）、（1.204± 0.248）、（617.89±163.38）ng/mL，较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），但与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 GnRHa治疗可抑制CPP女童成骨细胞及破骨细胞过度亢进，但短期治疗影响骨量积累的依据不足，长期治疗对骨代谢的影响仍需进一步观察。

促性腺素释放激素/类似物和衍生物； 骨和骨组织/代谢； 青春期，早熟； 骨钙素； 胶原； 胶原Ⅰ型； 儿童； 女性

中枢性性早熟（CPP）多发生于女童，由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素（GnRH），使垂体分泌促性腺激素促使性腺发育，在性激素作用下，患儿生长加速、骨骼成熟加速、骨骺提前融合，最终过早停止生长，导致成年矮身材。该病的治疗首选GnRH类似物（GnRHa），其可有效抑制垂体促黄体生成素的分泌，使性腺暂停发育，性激素分泌回落至青春前期状态，从而延缓骨龄增长和骨骺融合，延长生长年限，改善最终身高。但GnRHa治疗是否会影响正常的骨代谢而使患儿不能达到正常的骨密度越来越受到人们的关注。本研究拟观察CCP女童采用GnRHa治疗前后的骨代谢标志物变化，旨在探讨GnRHa对CPP女童骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月至2014年12月在本院小儿内分泌门诊就诊的初发特发性CPP女童30例为CPP组，初诊年龄6.1～8.9岁，平均（7.4±0.6）岁；骨龄8.0～11.0岁，平均（9.6±0.7）岁；乳房按青春发育Tanner分期为B2期21例，B3期9例，均无阴道出血。所有病例均符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制订的《中枢性（真性）性早熟诊治指南》[1]的诊断标准。选取同期在门诊进行健康体检的女童30例作为对照组，年龄6.0～9.0岁，平均（7.5±0.5）岁。乳房Tanner分期均为B1期。所有研究对象均无肝肾疾病、骨折、佝偻病、代谢性骨病、严重感染、恶性肿瘤等影响骨代谢的疾病，6个月内未使用过糖皮质激素、生长激素及维生素D等影响骨代谢的药物。

1.2 方法 两组受试者均于清晨空腹抽取静脉血3 mL，3 500 r/min离心10 min，分离血清，置-20℃冰箱保存，统一采用酶联免疫吸附试验（ELISA法）定量测定血清N端中段骨钙素（N-MID）、β-胶原特殊序列（β-Crosslaps）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）水平。CPP组给予GnRHa（抑那通，武田药品工业株式会社生产，批号：J20030109）80～100 μg/kg，2周后加强1次；以后每4周1次，剂量为60～80 μg/kg，每次最大剂量为3.75mg。于治疗6个月时复查两组患儿血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平。

1.3 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间均数比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 CPP组患儿采用GnRHa治疗3个月后乳房均有不同程度缩小、变软，其中19例乳房恢复至B1期。治疗期间均无阴道出血，治疗6个月时复查骨龄8.1～11.5岁，平均（9.8±0.6）岁。

2.2 两组血清 N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比较

CPP组患儿治疗前血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平较对照组升高，差异均有统计学意义（t=6.573、6.197、5.867，P＜0.05）。CPP组患儿GnRHa治疗6个月后血清上述指标较治疗前降低，差异均有统计学意义（t=5.865、5.990、6.300，P＜0.05），但与对照组比较，差异均无统计学意义（t=1.246、0.211、0.607，P＞0.05）。见表1。

表1 两组血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比较（±s，ng/mL）

表1 两组血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比较（±s，ng/mL）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与同组治疗前比较，bP＜0.05；-表示无此项。

组别CPP组n N-MID β-Crosslaps PINP时间对照组治疗前治疗后-30 30 30 109.3±27.4a77.4±11.7b73.7±11.3 1.623±0.292a1.204±0.248b1.191±0.246 847.63±114.88a617.89±163.38b642.71±152.99

3 讨 论

骨量随着儿童年龄的增长不断增加，青春期是骨骼发育和达到峰值骨量（PBM）的关键时期。PBM的50%是在青春期身高突增阶段完成的，其影响因素除了营养状况、体育锻炼、药物等外，还与青春发育的时间和进程、激素水平等密切相关。GnRHa可有效抑制CPP女童垂体促黄体生成素（LH）的分泌，使性腺暂停发育，性激素分泌回落至青春前期状态，从而延缓骨龄增长和骨骺融合，延长生长年限，改善最终身高，但其造成的“雌激素剥夺”状态及生长激素（GH）和胰岛素样生长因子水平下降是否会影响CPP女童的骨量累积，一直存在争议。用双倍能量X光吸光测定法（DXA）测定骨密度是目前判断CPP患儿骨损害的最常用方法，但研究结果存在差异。有研究表明GnRHa治疗可使骨密度下降[2-4]，而另一些研究则表明对骨密度无影响[5-8]。由于骨密度的变化幅度极小，骨代谢标志物作为短期、微观的指标较骨密度变化更为敏感，对判定早期骨代谢的变化具有重要临床价值[9-10]。其中骨钙素是成骨细胞合成的非胶原蛋白，可作为骨形成的特异性标志物。PINP是骨胶原合成时的产物，且其与所形成胶原分子存在1∶1的对应关系，可准确反映胶原的合成及成骨细胞活性。β-Crosslaps是骨重建过程中Ⅰ型胶原交联C末端肽β胶原特殊系列分解片段，对Ⅰ型胶原具有很强的特异性，是反映骨吸收的敏感指标。已有文献报道，性早熟女童早期血清骨钙素水平即明显升高，治疗后下降[11-12]。本研究中CPP女童治疗前血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平较同龄健康女童显著升高，提示CPP女童在发育早期即有明显骨代谢改变，骨形成和骨吸收增加，骨重建处于活跃状态，骨量包括骨组织及骨基质均增加。本研究结果显示，采用GnRHa治疗6个月后，CPP组女童血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平较治疗前下降，提示GnRHa治疗可抑制成骨细胞及破骨细胞过度亢进，治疗6个月时血清NMID、PINP、β-Crosslaps水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P＜0.05），提示GnRHa短期治疗影响骨量积累的依据不足，但随着GnRHa治疗时间的延长，CPP女童血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平是否会进一步下降仍需进一步观察。另外，骨代谢标志物的影响因素较多，如年龄、性别、昼夜节律、季节变化和饮食规律等，且在非骨代谢疾病中也起到重要作用[10]，因此，骨代谢标志物在判断CPP病情、监测药物疗效和不良反应中具有重要价值，但其合适的临界值仍需扩大样本量进一步研究。

综上所述，GnRHa治疗可抑制CPP女童成骨细胞及破骨细胞过度亢进，短期治疗影响骨量积累的依据不足，长期治疗对骨代谢的影响仍需进一步观察。

[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性（真性）性早熟诊治指南[J].中华儿科杂志，2007，45（6）：426-427.

[2]Lim JS，Han HS.Effect of GnRH analogs on the bone mineral density of precocious or early pubertal girls[J].Korean J Pediat，2009，52（12）：1370-1376.

[3]Tung YC，Lee JS，Tsai WY，et al.The effects ofgonadotropin releasinghormone analogue therapy on girls with gonadotropindependent precocious puberty[J].J Formos Med Assoc，2007，106（10）：826-831.

[4]王凌飞，陈永兴，罗淑颖.曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童骨密度的变化[J].中国基层医药，2010，17（6）：801-802.

[5]Carel JC，Eugster EA，Rogol A，et al.Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children[J].Pediatrics，2009，123（4）：e752-762.

[6]Bertelloni S，Baroncelli GI.Current pharmacotherapy of central precocious puberty by GnRH analogs：certainties and uncertainties[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14（12）：1627-1639.

[7]Bauer S，Nam HK，Rhie YJ，et al.Effect of GnRH analogs leuprolide-acetate and triptorelin on bone mineral density in girls with central precocious puberty[J].J korean Soc Pediatric Endocrinol，2011，16（2）：106-111.

[8]Kletter GB，Klein KO，Wong YY.A pediatrician′s guide to central precocious puberty[J].Clin Pediatr：Phila，2015，54（5）：412-424.

[9]张菊，李融.骨代谢标志物相关研究进展[J].山东医药，2014，54（16）：93-95.

[10]罗巧彦，徐勇.骨代谢标志物的变异性和临床应用的研究进展[J].天津医药，2015，43（2）：221-224.

[11]蔡锡顶，梁黎，李筠，等.性早熟女童骨代谢特点研究[J].临床儿科杂志，2006，24（1）：51-53.

[12]方昕，陈丹玲，林小樱，等.性早熟女童血清骨钙素检测的临床意义[J].实用儿科临床杂志，2007，22（20）：1565-1566.

Gonadotropin-releasing hormone analog for treating girls with central precocious puberty and its influence on bone metabolism

Fang Xin，Kang Huimin，Lv Min
（Department of Pediatrics，Affiliated Union Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou，Fujian 350001，China）

Objective To observe the changes of bone metabolic markers in girls with central precocious puberty（CPP）treated by gonadotropin-releasing hormone analog（GnRHa）and to investigate its effect on bone metabolism.Methods 30 girls with first onset of idiopathic CPP（CPP group）in the pediatric endocrinology outpatient department of our hospital from June 2013 to December 2014 were selected.Serum levels of N-mid fragment of osteocalcin（N-MID），β-crosslaps and total procollagen type I N-terminal propeptide（PINP）before GnRHa treatment and after 6-month GnRHa treatment were measured with ELISA.The detection results were compared with those in 30 age-matched girls undergoing physical examination（control group）at the same period. Results （1）The levels of serum N-MID，β-Crosslaps and PINP before GnRHa treatment in the CPP group were significantly higher than those in the control group，the differences were statistically significant[（109.3±27.4）ng/mL vs.（73.7±11.3）ng/mL；（1.623±0.292）ng/mL vs.（1.191±0.246）ng/mL；（847.63±114.88）ng/mL vs.（642.71±152.99）ng/mL，P＜0.05].（2）The levels of serum N-MID，β-Crosslaps and PINP after 6-month GnRHa treatment in the CPP group were（77.4±11.7），（1.204±0.248），（617.89± 163.38）ng/mL respectively，which were significantly decreased compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05），but there were no statistical differences compared with those in the control group（P＞0.05）.Conclusion The GnRHa therapy can inhibit the excessive hyperfunction of osteoblasts and osteoclasts.But the evidence of short-term therapy influencing the bone quantity accumulation is lacked，while the influence of long-term therapy on bone metabolism still needs to be further observed.

Gonadotropin-releasing hormone/analogs&derivatives； Bone and bones/metabolism； Puberty，precocious； Osteocalcin； Collagen； Collagen typeⅠ； Child； Female

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.21.007

A

1009-5519（2015）21-3225-02

2015-08-16）

方昕（1973-），女，福建福州人，硕士研究生，副主任医师，主要从事小儿内分泌遗传代谢疾病的研究工作；E-mail：fx7311@163.com。