活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤临床研究

杨利学张文安董建文麻 晓刘 列何 勇冉茂东.陕西中医药大学附属医院骨科，陕西咸阳 000；.陕西中医药大学第二附属医院骨科，陕西咸阳 000；.山东中医药大学第二附属医院骨科，山东济南 000；.河南省漯河市中医院骨科，河南漯河 000；.陕西省宝鸡市中心医院骨科，陕西宝鸡 008；.山东省临沂中医医院骨科，山东临沂 000；.辽宁省丹东市中医院针灸科，辽宁丹东 8000

活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤临床研究

杨利学1张文安2董建文3麻 晓4刘 列5何 勇6冉茂东7
1.陕西中医药大学附属医院骨科，陕西咸阳 712000；2.陕西中医药大学第二附属医院骨科，陕西咸阳 712000；3.山东中医药大学第二附属医院骨科，山东济南 250001；4.河南省漯河市中医院骨科，河南漯河 462000；5.陕西省宝鸡市中心医院骨科，陕西宝鸡 721008；6.山东省临沂中医医院骨科，山东临沂 276000；7.辽宁省丹东市中医院针灸科，辽宁丹东 118000

[摘要]目的 评价活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤的临床有效性和安全性。 方法 采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的多中心临床研究方法。入选有效病例276例，其中试验组207例，口服活血止痛软胶囊及愈伤灵胶囊模拟剂；对照组69例，口服愈伤灵胶囊及活血止痛软胶囊模拟剂。两组疗程皆为7d，分别观察治疗前及治疗后中医证候疗效、单项症状疗效和安全性指标的变化。 结果 （1）试验组和对照组中医证候疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）试验组和对照组疼痛、肿胀、功能障碍三项单项症状疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）试验组和对照组均无不良事件发生。 结论 活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤疗效确切，无明显不良反应。

[关键词]活血止痛软胶囊；急性软组织损伤；临床研究

急性软组织损伤包括软组织挫伤和关节扭伤。软组织挫伤是指直接暴力作用于人体引起韧带及血管、神经损伤。关节扭伤是指全身各部位关节突然发生超出生理范围的活动，引起关节部位的肌肉、肌腱、韧带、关节囊过度牵拉，组织机构发生扭错或轻度的断裂伤[1]。活血止痛软胶囊由当归、三七、乳香（制）、土鳖虫、自然铜（煅）和冰片组成，具有活血散瘀、消肿止痛之功效，用于跌打损伤，瘀血肿痛。2010年3月～2011年2月按临床试验要求对活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤进行了随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的多中心临床研究，现就临床研究结果报道、分析如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

本研究共入选符合急性软组织损伤西医诊断标准[1]及气滞血瘀证中医辨证标准[1]的受试者276例，试验过程中脱落病例5例，完成病例271例，其中试验组203例，对照组68例。所有病例均符合以下纳入标准：（1）符合西医诊断标准；（2）符合中医证候诊断标准；（3）年龄18～65岁；（4）受试者试验前1天未使用过活血消肿止痛类药物；（5）签署知情同意书。两组受试者的人口学资料、病程及病情等情况经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组之间的基线均衡性良好，具有可比性，见表1。

表1　两组基线资料比较

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 根据第7版《外科学》[2]、《中药新药治疗软组织损伤的临床研究指导原则》[1]拟定。

软组织挫伤。（1）有明显的外伤史，疼痛剧烈，局部迅速肿胀，肢体活动功能障碍。（2）伤处压痛明显，可出现局部青紫瘀血斑，严重者可出现皮下血肿，波动征阳性。（3）损伤后2周左右，瘀肿大部分消退或转为黄褐色，疼痛逐渐消失，功能恢复或轻度障碍。（4）少数损伤较重的患者，恢复期较长，局部仍有肿胀或有硬结，隐隐作痛，肢体活动有不同程度的受限。（5）X线检查：主要是排除骨折、脱位及骨病等。

关节扭伤。（1）早期：有明显的扭伤史，伤后疼痛剧烈、局部出现不同程度的肿胀、瘀斑、关节活动功能障碍。（2）中期： 受伤3～4d后，肿胀开始消退，瘀斑青紫逐渐变浅色，皮肤温度高，疼痛渐减，关节活动功能仍受限。（3）后期： 关节损伤2周以后，瘀肿大部消退，瘀斑变为黄褐色，疼痛渐消，功能大部分恢复，少数损伤严重的患者恢复期较长，局部仍有硬结，隐隐作痛，关节活动受限，迁延不愈。（4）X线检查：主要是排除骨折、脱位及骨病等。

1.2.2中医诊断标准 参照《中药新药治疗软组织损伤的临床研究指导原则》[1]、《中医骨伤科学》[3]制定。因外伤或劳损发病，局部肿胀、刺痛，痛有定处，出现青紫瘀血斑（或有较大血肿），关节活动受限；舌质紫暗或有瘀斑，脉弦或涩。

中医辨证分型标准：根据活血止痛软胶囊的处方组成和功能主治，参照《中药新药治疗软组织损伤的临床研究指导原则》[1]，选择气滞血瘀证作为观察证型。

主症：疼痛、压痛、肿胀。

次症：功能障碍、瘀斑、局部发热。

舌脉：舌质紫暗或有瘀斑，脉弦或涩。

凡具备以上主症中的2项和次症中任1项，参考舌象、脉象，即可诊断。

1.3试验药物

试验药：活血止痛软胶囊，湖北惠海希康制药有限公司生产，国药准字Z20080118，规格为0.65g/粒；对照药：愈伤灵胶囊，重庆东田药业有限公司生产，国药准字Z50020603，规格为0.3g/粒。

1.4用药方法及疗程

试验组口服活血止痛软胶囊，一次2粒，一日3次（早中晚）；愈伤灵胶囊模拟剂，一次4粒，一日3次。对照组口服愈伤灵胶囊，一次4粒，一日3次（早中晚）；活血止痛软胶囊模拟剂，一次2粒，一日3次。连续服用7d。

1.5观察指标

1.5.1有效性指标 中医证候疗效；单项症状疗效。

1.5.2安全性指标 试验中出现的不良事件；血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能和心电图等。

1.6疗效评定标准[1]

1.6.1中医证候疗效评定标准 （1）痊愈：疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少≥95%，关节活动正常；（2）显效：疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少≥70%，关节活动不受限；（3）有效：疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少≥30%，关节活动改善；（4）无效：疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少不足30%，关节活动无变化。

疗效指数（n）＝[（疗前总积分-疗后总积分）/疗前总积分]×100%。

1.6.2单项症状疗效评定标准 （1）临床痊愈：症状消失，积分降至0分；（2）显效：症状明显改善，积分降低2个等级；（3）有效：症状有所改善，积分降低1个等级；（4）无效：症状无改善或加重，积分未减少或有所增加。

1.7不良事件程度评定标准

（1）轻：轻度不适，受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响；（2）中：中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接响；（3）重：危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。

1.8统计学方法

采用SAS 9.1软件。所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。计量资料以（±s）的形式表示，符合正态分布者用t检验（组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用成组t检验），不符合正态分布者用Wilcoxon秩和检验。分类资料用频数、百分比表示，二分类资料的比较用x2检验或Fisher精确检验；等级多分类资料组间比较用CMH-x2检验。

2 结果

2.1中医证候疗效

试验组临床痊愈51例（25.12%），显效106例（52.22%），有效41例（20.20%），无效5例（2.46%）；对照组临床痊愈9例（13.24%），显效38例（55.88%），有效11例（16.18%），无效10例（14.71%）。两组间疗效差异有统计学意义（P＜0.05），试验药的中医证候疗效优于对照药，见表2。

表2　治疗后两组中医证候疗效比较[n（%）]

2.2单项症状疗效

2.2.1疼痛 试验组临床痊愈130例（64.04%），显效12例（5.91%），有效54例（26.60%），无效7例（3.45%）；对照组临床痊愈33例（48.53%），显效9例（13.24%），有效13例（19.12%），无效13例（19.12%）。两组间疗效差异有统计学意义（P＜0.05），试验药对疼痛的疗效优于对照药，见表3。

表3　治疗后两组疼痛疗效比较[n（%）]

2.2.2肿胀 试验组临床痊愈158例（95.76%），显效0例（0.00%），有效0例（0.00%），无效7例（4.24%）；对照组临床痊愈50例（83.33%），显效0例（0.00%），有效0例（0.00%），无效10例（16.67%）。两组间疗效差异有统计学意义（P＜0.05），试验药对肿胀的疗效优于对照药，见表4。

表4　治疗后两组肿胀疗效比较[n（%）]

2.2.3功能障碍 试验组临床痊愈142例（71.36%），显效2例（1.01%），有效41例（20.60%），无效14例（7.04%）；对照组临床痊愈38例（55.88%），显效1例（1.47%），有效14例（20.59%），无效15例（22.06%）。两组间疗效差异有统计学意义（P＜0.05），试验药对功能障碍的疗效优于对照药，见表5。

表5　治疗后两组功能障碍疗效比较[n（%）]

2.3安全性情况

试验期间试验组和对照组均无不良事件发生。未见相关实验室指标的异常变化（有临床意义）及体格检查和体征的异常变化。

3 讨论

急性软组织损伤属中医学“筋伤”范畴，是骨科常见疾病[3]。中医学认为筋可联缀骨骼、组成关节[4]，对维持四肢运动功能起着至关重要的作用。筋伤的病因可归纳为外因和内因两类。外因包括直接外力、间接外力和慢性劳损；内因方面，本病与身体素质、生理特点和病理因素有关。中国古代文献早有与筋伤相关的记载，清代名医沈金鳌在其著作《杂病源流犀烛》中记有“忽然闪挫，必气为之震，震则激，激则壅。气适乎血，血本随气以周流，气凝则血亦凝矣。气凝在何处，则血亦凝在何处矣。夫至气滞血凝，则作肿作痛，诸变百出”，《圣济总录》中也提到：“若因伤折，内动经络，血行之道不得宣通，瘀结不散，则为肿为痛”。以上对筋伤的主要病机进行了明确地阐述，即：筋伤可致气滞，气滞则络脉不通，不通则痛；气滞还可致血瘀，瘀血停留之处，出现疼痛、肿胀、功能障碍等症状。因此，中医治疗急性软组织损伤，潜方用药重在行气活血散瘀，消肿止痛。研究表明，传统中成药在治疗急性软组织损伤时能够明显改善疼痛、压痛、肿胀、瘀斑等临床症状[5]。

现代医学研究认为，急性软组织损伤的主要病理变化是以局部急性创伤性炎症与组织修复为主要特征[6]。其中，炎症为无菌性炎症，以5-羟色胺（5-HT）、前列腺素E2（PGE2）为代表的炎症介质作用于局部血管，增强其通透性，或刺激游离神经末稍，兴奋痛觉感受器[7-8]；而组织修复是一个复杂的过程，急性炎症如果没有得到及时正确地处理，就会转化为亚急性或慢性炎症，形成大量组织粘连及瘢痕组织，影响机体的功能。因此，损伤后即刻正确处理是十分重要的[9]。目前，抗炎和镇痛是西医治疗急性软组织损伤的两个重要环节[10]，主要方法有：包扎、局部封闭、理疗等，但这些方法疗效欠佳，康复时间较长[11]。

活血止痛软胶囊是湖北惠海希康制药有限公司自行研制生产的独家剂型产品。与其他剂型相比，软胶囊具有生物利用度高、含量准确、密封性好等优点。本药处方源自《赵炳南临床经验集》之活血止痛散[12]。方中当归活血通经，消肿止痛；土鳖虫破血逐瘀，疗伤止痛，续筋接骨，共为君药。自然铜散瘀止痛，接骨疗伤；三七行气活血定痛，止血疗伤，共为臣药。乳香行气活血止痛，消肿生肌；冰片清热解毒，消肿止痛，共为佐使药。诸药合奏活血散瘀，消肿止痛之功。

现代药理学研究证明，活血止痛软胶囊具有抗炎、镇痛、改善血液流变学及微循环的作用。方中三七、当归、冰片等通过抑制不同炎症介质的释放，达到抗炎的作用。如：三七提取物三七皂苷能够抑制炎症因子IL-17的过度释放，减弱其与TNF-α的协同放大效应，抑制炎症[13]；当归则能够抑制多种炎症因子（包括iNOS、COX-2、NO、PGE2）的释放，从而有效抑制炎症[14]；冰片能够有效抑制炎症因子COX-2的活力[15]。同时，活血止痛软胶囊组分也能发挥良好的镇痛作用。如：三七总皂苷可以发挥阿片肽受体激动剂的作用，具有显著的镇痛效果[16]；当归水煮液对炎症痛大鼠的痛觉具有调节作用[17]，有效成分可能是挥发油中的丁烯基呋内酯和藁本内酯[18]；乳香中的挥发油具有镇痛作用[19]；冰片能明显抑制大鼠足跖肿胀度，延长小鼠疼痛反应时间[20]等。

既往临床研究表明，活血止痛软胶囊与安慰剂对照，治疗急性软组织损伤（气滞血瘀证），治疗后疼痛、压痛、肿胀、瘀斑等症状均有改善，治疗组疗效优于对照组[21]。

4 结论

本研究结果显示，活血止痛软胶囊治疗急性软组织损伤疗效确切，无不良反应，其中医证候疗效以及对疼痛、肿胀、功能障碍等症状的改善均优于对照药。活血止痛软胶囊组方针对急性软组织损伤以气滞血瘀证为主要表现的病理特点，通过行气活血化瘀而达到肿消痛减的临床疗效； 同时该药组方现代研究证实具有抑制炎症因子释放和镇痛的良好作用。因此，活血止痛软胶囊在急性软组织损伤的治疗中具有临床应用价值。

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[中图分类号]R274.3

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2015）23-13-05123456

收稿日期：（2015-10-13）

Randomized，double-blind and double-dummy，multi-center clinical study of Huoxue Zhitong soft capsule for patients with acute soft tissue injury

YANG Lixue ZHANG Wen'an DONG Jianwen MA Xiao LIU Lie HE Yong RAN Maodong7
1. Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi, Xianyang 712000, China; 2. Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi, Xianyang 712000, China; 3. Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine, Shandong, Ji'nan 250001, China; 4. Department of Orthopedics, Luohe Hospital of Chinese Medicine, Henan, Luohe 462000, China; 5. Department of Orthopedics, Baoji Central Hospital, Shaanxi, Baoji 721008, China; 6. Department of Orthopedics, Linyi Hospital of Chinese Medicine, Shandong , Linyi 276000, China; 7. Department of Acupuncture and Moxibustion, Dandong Hospital of Chinese Medicine, Liaoning, Dandong 118000, China

[Abstract]Objective This study was to evaluate the efficacy and safety of Huoxue Zhitong Soft Capsule in the treatment of acute soft tissue injury. Methods The trial was a randomized, double-blind, double-dummy，controlled and multicenter design. 276 patients were randomly divided into two groups: experiment group ( 207 cases ) and control group ( 69 cases ). The experiment group were given Huoxue Zhitong soft capsule and placebo ( Yushangling capsule ) ，and the control group were given Yushangling capsule and placebo ( Huoxue Zhitong soft capsule ). After 7 days treatment, the score of traditional Chinese medicine syndrome and the safety index were recorded. Results (1) The difference of curative effect of traditional Chinese medicine syndrome between two groups showed statistical significance (P＜0.05). (2) The difference of curative effect of pain, swelling and dysfunction between two groups showed statistical significance (P＜0.05). (3) There was no adverse event in two groups during the clinical study. Conclusion Huoxue Zhitong soft capsule was proved to be safe and effective in the treatment of acute soft tissue injury.

[Key words]Huoxue Zhitong soft Capsule; Acute soft tissue injury; Clinical research