超选择冠状动脉内注射替罗非班联合血栓抽吸对急性ST 段抬高心肌梗死患者预后的影响

唐良秋 张晓静 陈云宪 徐新 马绍椿 陈宝峰 陈锦峰 梁家荣 孙维倩 刘相应

急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术再灌注治疗已成为急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)最重要和最有效的治疗措施之一［1］。然而，10% ～30%急性发病患者的梗死相关血管血栓负荷过重，术中易引起血栓或斑块的碎裂与脱落，容易栓塞冠状动脉远端微血管，导致术中甚至术后长时间出现慢血流/无复流现象，严重影响了急性心肌梗死患者PCI 术后的转归［2］。目前防治慢血流/无复流现象的措施主要有器械方法(血栓抽吸导管、机械血栓切除器、远端血栓保护装置等)和药物方法(替罗非班、腺苷、维拉帕米、硝普钠等)。盐酸替罗非班作为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂，是目前作用最强的抗血小板药物之一，竞争性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体，从而阻断血小板聚集，防止血栓形成，已广泛应用于冠心病介入治疗围术期［3-5］。目前国内外也有联合器械方法和药物方法预防慢血流/无复流现象的发生，但给药种类、给药方式、给药途径、给药时机等尚未达成统一意见。本研究旨在探讨血栓负荷STEMI 患者急诊PCI 时，对比经指引导管于罪犯冠状动脉开口注射替罗非班及经抽吸导管超选择至病变闭塞处前注射替罗非班两种不同方式处理后，再联合抽吸导管行血栓抽吸术对STEMI 患者预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续入选粤北人民医院2012 年6 月至2014 年3 月STEMI 患者236 例，根据造影情况，从中入选靶血管肉眼可见(两位手术医师同时判断)血栓负荷的患者112 例，随机分为两组:对照组(A 组，56 例)经指引导管于罪犯冠状动脉开口注射替罗非班再行血栓抽吸术;观察组(B 组，56 例)经抽吸导管于罪犯冠状动脉闭塞处前注射替罗非班再行血栓抽吸术。A 组又分A1 组(26 例)、A2 组(30 例)，B 组又分B1(31 例)、B2 组(25 例)，A1、B1 指罪犯血管为左前降支或回旋支，A2、B2 指罪犯血管为右冠状动脉且为分叉前闭塞。入选标准:(1)符合中华医学会心血管病学分会2015 年急性STEMI 诊断和治疗指南［6］中规定的诊断标准，且发病在12 h 内;(2)造影证实梗死相关动脉靶血管直径≥2.5 mm。排除标准:(1)活动性出血;(2)脑出血或蛛网膜下腔出血史，或1 周内缺血性脑卒中病史;(3)6 个月内颅脑或脊柱手术史;(4)颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;(5)止血和凝血功能障碍;(6)高度怀疑主动脉夹层或动脉瘤;(7)既往肝肾功能障碍;(8)严重贫血和血小板减少症;(9)未签署知情同意书者。

1.2 治疗方法

所有患者术前即刻嚼服阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，术前均给予普通肝素100 U/kg。随即经桡动脉入径开始急诊PCI 术，只干预梗死相关血管。所有患者在冠状动脉造影后，均通过不同方式给予盐酸替罗非班注射液(商品名:欣维宁，武汉远大集团生产，100 ml/mg)，A 组经指引导管于罪犯血管开口注射，B 组经抽吸导管于病变闭塞处前1 ～2 cm 注射。替罗非班用法用量:10 μg/kg，3 min内于罪犯血管开口处或超选择至罪犯血管病变闭塞处前推注完毕，继而以0.15 μg/(kg·min)持续静脉注射24 h，替罗非班维持过程中根据具体出血情况减量或停用。术中替罗非班推注完毕约1 min 后，所有患者均使用Export 抽吸导管(美国Medtronic 公司生产)行血栓抽吸。

血栓抽吸方法:血栓抽吸导管经导丝直接送至血栓近端部位，导管尾端接50 ml 注射器手动持续负压下将抽吸导管送至血栓远端2 ～3 cm 处，然后缓慢回撤抽吸导管，负压抽吸血栓，根据造影结果重复，直至无明显血栓。接着完成PCI 术，术后口服阿司匹林100 mg/d(长期)和氯吡格雷75 mg/d(12 个月)，皮下注射低分子肝素每12 h 1 次(5 ～7 d)，并按冠心病二级预防要求，尽可能、尽早加用他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)以及β 阻滞剂。

1.3 观察指标

(1)入院后24 h 内完善高敏C 反应蛋白(hs-CRP)、总胆固醇、肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白I(cTnI)、N 末端B 型脑钠肽前体(NTproBNP)及其他常规生化检查。(2)入院7 d 后行心脏彩超检查，均由相同医师，使用相同机器(美国GE LOGIQ E9)测量左心室射血分数(LVEF);出院后1、6 个月复查心脏彩超。(3)术中记录血管病变情况、球囊扩张压力及次数、支架置入数目及规格;术后记录是否使用主动脉内球囊反搏(IABP);冠状动脉口或病变处推注替罗非班前、抽吸完毕1 min 后、支架释放后即刻冠状动脉血流TIMI 分级。(4)记录住院期间出血事件(按GUSTO 出血分级标准分级［7］)。

1.4 随访

随访至2015 年2 月，记录所有入组STEMI 患者术后1 周、3 个月及12 个月内主要不良心血管事件(MACE)，包括心原性死亡、非致死性再发急性心肌梗死、再发心绞痛、因心力衰竭(包括急性心力衰竭或NYHA 分级Ⅲ～Ⅳ级)反复住院及复合终点事件(以上事件的总和)的发生情况。

1.5 统计学分析

应用SPSS 19.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t 检验、方差分析;计数资料以频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者的临床资料比较

各组患者的性别、年龄、胸痛时间、胆固醇、cTnI峰值、hs-CRP、LVEF 等临床资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性(均P ＞0.05，表1)。

表1 各组患者的临床资料比较

2.2 各组冠状动脉造影情况比较

A1 组患者病变血管单支16 例(61.5%)，双支9 例(34.6%)，三支1 例(3.8%);其中罪犯血管为前降支15 例(57.7%)，回旋支11 例(42.3%)。A2组患者病变血管单支18 例(60.0%)，双支12 例(40.0%)，无三支病变。B1 组患者病变血管单支17 例(54.8%)，双支13 例(41.9%)，三支1 例(3.2%);其中罪犯血管为前降支19 例(61.3%)，回旋支12 例(38.7%)。B2 组患者病变血管单支15 例(60.0%)，双支10 例(40.0%)，无三支病变。A1 组和B1 组、A2 组和B2 组的病变血管支数和罪犯血管分布情况分别比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。

2.3 各组术中罪犯血管的TIMI 血流分级比较

2.3.1 A 组和B 组比较 A 组和B 组患者给药前、血栓抽吸1 min 后及支架释放后即刻TIMI 血流分级分别比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表2)。

2.3.2 A1 组和B1 组比较 对于罪犯血管为左前降支和回旋支的患者，给药前A1 组及B1 组罪犯血管的TIMI 血流分级比较，差异无统计学意义(P =0.78);经不同途径注射替罗非班约1 min 后，再行血栓抽吸1 min 后，B1 组罪犯血管TIMI 血流分级Ⅲ级占比高于A1 组，差异有统计学意义(P =0.04);支架释放后即刻，B1 组罪犯血管TIMI 血流分级Ⅲ级患者仍比A1 组多，差异有统计学意义(P ＜0.01，表3)。

2.3.3 A2 组和B2 组比较 对于罪犯血管为右冠状动脉且为分叉前闭塞患者，A2 组及B2 组给药前、血栓抽吸1 min 后、支架释放后即刻TIMI 血流分级比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表4)。

2.4 A 组和B 组患者住院期间出血情况比较

A 组和B 组患者住院期间均未发生严重出血事件，A 组中度出血2 例(3.6%)，轻微出血7 例(12.5%);B 组中度出血3 例(5.4%)，轻微出血8例(14.3%);两组中度出血和轻微出血的发生率分别比较，差异均无统计学意义(P =0.93，P =0.89)。无论是冠状动脉开口注射替罗非班还是闭塞处前注射替罗非班，患者的出血风险相当。

2.5 各组患者MACE 发生情况比较

2.5.1 A 组和B 组比较 A 组和B 组住院期间［8例(14.3%)比6 例(10.7%)，P =0.08］、术后3 个月［6 例(10.7%)比5 例(8.9%)，P =0.54］及术后12 个月［11 例(19.6%)比10 例(17.9%)，P =0.68］的MACE 发生率比较，差异均无统计学意义。

表2 A 组和B 组术中罪犯血管TIMI 血流分级比较［例(%)］

表3 A1 组和B1 组术中罪犯血管TIMI 血流分级比较［例(%)］

表4 A2 组和B2 组术中罪犯血管TIMI 血流分级比较［例(%)］

2.5.2 A1 组和B1 组比较 对于罪犯血管为左前降支和回旋支患者，A1 组住院期间［4 例(15.4%)比2 例(6.5%)，P = 0.03］及术后3 个月［3 例(11.5%)比1 例(3.2%)，P ＜0.01］的MACE 发生率高于B1 组，差异有统计学意义;而术后12 个月，A1 组与B1 组MACE 发生率比较，差异无统计学意义［5 例(19.2%)比6 例(19.4%)，P=0.48］。

2.5.3 A2 组和B2 组比较 对于罪犯血管为右冠状动脉患者，A2 组和B2 组住院期间［4 例(13.3%)比4 例(16.0%)，P = 0.33］、术后3 个月［3 例(10.0%)比4 例(16.0%)，P =0.65］及术后12 个月［6 例(20.0%)比4 例(16.0%)，P = 0.72］的MACE 发生率比较，差异均无统计学意义。

3 讨论

PCI 术后发生无复流或慢血流是预后不良的独立预测因子［8］。目前许多研究认为，无复流/慢血流现象与微血管再灌注损伤、微血管堵塞及痉挛导致微血管的功能障碍有关。替罗非班属于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂，是目前国内临床应用的最强的抗血小板聚集药物之一，起效快，给药后5 min 对血小板抑制作用可达到96%［9］。有证据表明，在急诊PCI 中应用大量替罗非班抑制血小板功能活性，可减少不良心血管事件的发生率［10］。2013 年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)STEMI 管理指南［11］指出，对行急诊PCI 的STEMI 患者常规使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂可获益(Ⅱa 类推荐)。但国内目前关于替罗非班的给药时机、途径尚未形成统一意见。

Candemir 等［12］将56 例STEMI 行直接PCI 的患者分为冠状动脉口替罗非班组和静脉替罗非班组，结果显示，PCI 术后冠状动脉口替罗非班组的TIMI血流、肌钙蛋白T(TnT)峰值、住院期间MACE 发生率均优于静脉替罗非班组。可能是冠状动脉口使用替罗非班能增加冠状动脉内一氧化氮的浓度，减少vWF 等炎性因子水平，进而减少血小板的聚集，进一步保护血管内皮及改善冠状动脉内皮功能。临床试验已证实，STEMI 患者单独或联合使用替罗非班可以提高治疗效果，对冠状动脉内血栓特别有效［13］。随机对照研究TAPAS 试验［14］结果显示，与常规PCI 相比，可以通过手动血栓抽吸提高心肌灌注，不仅可改善短期预后，在长期随访中也显示出显著获益。TAPAS 试验的研究者认为，鉴于血栓抽吸装置在TAPAS 试验中的优异表现，应该对所有要进行直接PCI 的STEMI 患者先进行血栓抽吸。应用血栓抽吸导管在球囊扩张前先将冠状动脉内血栓抽出体外，可避免反复球囊扩张引起血栓和斑块碎屑脱落栓塞导致无复流/慢血流的风险，明显改善心肌灌注。

经指引导管注射替罗非班存在灌注药物向非罪犯血管分流或主动脉根部反流等缺点，因此，本研究组考虑经抽吸导管给药。血栓抽吸导管为术者提供了一条超选择性灌注药物的途径可能，避免上述不足，增强了替罗非班局部抗血栓的效果，在提高药效的同时降低不良事件的发生率。目前大多数此类研究均是在血栓抽吸后才应用替罗非班，考虑到有研究提示血栓抽吸前使用替罗非班较血栓抽吸后使用对改善心肌再灌注及出院时的射血分数更加有利［15］。因此，本研究组推测将血栓抽吸导管送至闭塞血管处超选择注射替罗非班可明显提高闭塞处血管有效药物浓度，随后再抽吸血栓，预测该方法将有助于进一步降低无复流/慢血流现象，进一步改善预后。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂具有抑制应用肝素类药物后引起的血小板聚集，降低局部C 反应蛋白和LD40 等炎性介质的浓度，提高冠状动脉内皮细胞对一氧化氮的摄取，增加梗死区域的血流再灌注。故考虑应当在闭塞病变的上游缓慢给药。本研究先经抽吸导管于冠状动脉闭塞病变前注射替罗非班后再行血栓抽吸，然后完成PCI 术。目前尚无统一的血栓抽吸方法标准，本研究选用距离病变闭塞处前2 ～3 cm 开始负压抽吸，再将抽吸导管逐渐前进到通过病变处2 ～3 cm，考虑提前的负压吸引可以进一步避免抽吸导管通过病变闭塞处时导致的血栓、斑块脱落致远端循环堵塞。

本研究发现，对于罪犯血管为左冠状动脉的患者，经抽吸导管给药组(B1 组)其血栓抽吸1 min 后及支架释放后即刻TIMI 血流分级均优于经指引导管给药组(A1 组)，且住院期间及术后3 个月MACE发生率更低(P=0.03，P ＜0.01)，而两组术后12 个月MACE 发生率的差异无统计学意义。经指引导管给药组患者左冠状动脉非罪犯血管可能对药物分流影响较大，故罪犯血管未能达到较高的血药浓度，形成慢血流/无复流概率较经抽吸导管给药组高，从而进一步影响患者住院期间和术后3 个月的恢复。而对于罪犯血管为右冠状动脉且为分叉前闭塞的患者，经抽吸导管给药组(B2 组)其血栓抽吸1 min 后及支架释放后即刻TIMI 血流分级与经指引导管给药组(A2 组)比较，差异均无统计学意义，且患者住院期间、术后3 个月、术后12 个月MACE 发生率的差异均无统计学意义。可能是因为尽管经指引导管给药组存在药物向主动脉根部分流可能，但此影响相比分支分流小得多，故对右冠状动脉病变闭塞处药物浓度无很大影响。无论是经指引导管还是抽吸导管给药，两组住院期间出血事件发生率的差异无统计学意义，患者出血风险相当。本研究提示，对于病变血管为左冠状动脉的患者，经血栓抽吸导管于病变闭塞处前给药对预防慢血流/无复流及减少患者短期MACE 发生率效果可能会更好;而对于病变血管为右冠状动脉且为分叉前闭塞的患者，经血栓抽吸导管或经指引导管给药，效果可能无明显差异。

本研究的随访周期不够长、样本量较少，未行病变闭塞处前及病变闭塞处后给药的对比试验，未设立先行血栓抽吸再给药物的对比试验组，仍需大样本前瞻性随机试验进一步验证目前的研究结论。

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