脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化及其预后的危险因素分析

李 丽

脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化及其预后的危险因素分析

李 丽

目的探讨脑梗死患者重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓后发生出血性转化(HT)的可能危险因素以及这些危险因素对患者预后的影响。方法116例急性缺血性卒中患者发病6 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗,比较HT组与非HT组之间的差异,筛选与HT相关的可能危险因素,并进一步通过Logistic回归分析影响HT及其预后的独立危险因素。结果116例溶栓患者中有22例继发HT(18.99%),其中16例为症状性脑出血。回归分析表明早期CT改变、基线舒张压≥100 mmHg、基线血糖≥11.1 mmol/L、NIHSS评分>15分和溶栓时间窗>3 h、年龄6项为HT独立危险因素;其中基线血糖≥11.1 mmol/L、NIHSS评分>15分和溶栓时间窗>3 h影响了HT患者的预后。结论溶栓前的舒张压、血糖水平、神经功能缺损程度、CT低密度改变或水肿占位效应、溶栓时间窗、年龄是HT的独立危险因素,其中基线血糖水平、神经功能缺损程度和溶栓时间窗影响了溶栓后HT患者的预后。

脑梗死;组织型纤溶酶原激活物;溶栓;出血性转化;预后

出血性转化(HT)是急性缺血性脑卒中溶栓治疗最危险的并发症,它阻碍了溶栓治疗的推广。连续收集我院急性缺血性卒中溶栓病例116例,对重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)早期静脉溶栓后发生HT的可能危险因素进行初步分析,探讨这些危险因素对患者预后的影响,以期对临床治疗起到一定的指导作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择 入选标准:发病6 h内的缺血性卒中患者[1];头颅CT排除脑出血;瘫痪肢体肌力≤3级;家属或本人同意并签署知情同意书。排除标准参见中国急性缺血性卒中诊治指南[2]。

1.2 治疗方法 给予患者rt-PA(德国Boehringer Imgelhem公司生产)1次剂量0.9 mg/kg,最大剂量< 90 mg,10%剂量先予静脉推注,剩余剂量持续静脉滴注60 min;监测溶栓前、后凝血功能,血、尿、便常规,心肝肾功能及血糖等相关指标;分别在治疗前及治疗后24 h、72 h和7 d行头颅CT检查,并在治疗后72 h行头颅MR检查。

1.3 疗效评定 记录患者相关临床和实验室资料,如年龄、性别、颈动脉斑块、卒中、抗血小板治疗等,基线血压及溶栓时间窗等。记录患者溶栓前和溶栓后24 h、3 d、7 d的NIHSS评分。患者在溶栓前及溶栓后24 h时完成CT检查,有病情变化者则随时复查CT。记录溶栓后HT的部位、程度、发生时间和结果,并依据临床症状及CT结果将HT分为无症状性脑出血(aSICH)和症状性脑出血(SICH)。SICH的定义为: CT 证实的头颅内出血与患者临床症状恶化有时间相关性,NIHSS评分增加4分以上,参见ECASS-Ⅲ[3]。

1.4 随访 对存活的SICH患者于出院后90 d进行门诊随访。采用改良Rankin评分(mRS)进行疗效评价,mRS评分<2分为基本痊愈,mRS评分2分或3分,定为轻、中度残疾,mRS评分≥4为重度残疾[4]。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件行单因素分析,计数资料比较用χ2检验,计量资料用均数±标准差(±s)表示,组间比较用t检验,对单因素分析差异有统计学意义的指标行多因素Logistic回归分析。P<0.05有统计学意义,均为双侧检验。

2 结 果

2.1 临床资料 116例溶栓患者中发生HT共22例,发生为18.99%,12例SICH(10.34%),2例死亡(1.72%)。入选患者中男性65例,其中12例发生HT (18.46%),女性56例,其中10例发生HT(19.60%)。年龄25岁～80岁(65.47岁±5.34岁),≤75岁75例,发生HT13例(17.33%)。接受溶栓治疗的时间窗为90 min～345 min(300 min±45 min),3 h以内溶栓68例,其中10例发生HT(14.70%),3.0 h～4.5 h的28例,6例(21.43%)发生HT,4.5 h～6.0 h共20例,其中6例(30.00%)发生HT。rt-PA的剂量范围为35 mg～90 mg(55.0 mg±10 mg),住院周期为3 d～ 28 d(14.0 d±5.6 d)。

2.2 单因素分析 包括性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、房颤、颈动脉斑块、抗血小板治疗、既往卒中史、早期CT改变(溶栓前头颅CT可见低密度改变或水肿占位效应)[5]、基线血压、血糖、纤维蛋白原水平、血小板计数、溶栓时间窗、溶栓前NIHSS评分。结果发现房颤、早期CT改变、基线血压(收缩压和舒张压)、血糖、NIHSS评分和溶栓时间窗7项变量在两组之间差异有统计学意义。危险因素初步筛选详见表1。

表1 危险因素初步筛选

2.3 多因素Logistic回归分析 以溶栓后是否发生HT(否=0,是=1)为因变量,上述差异有统计学意义的指标为自变量,进行Logistic回归分析,计算回归系数、标准误、P值、OR值及95%CI,结果显示基线舒张压、血糖、房颤、早期CT改变、溶栓时间窗和NIHSS评分6项为溶栓后发生HT的独立危险因素(见表2)。

表2 HT危险因素的Logistic回归分析

2.4 HT危险因素与预后相关性分析 ①30 dmRS< 4分的患者共12例,占HT总数的54.54%,其中aSICH 8例(36.36%),SICH 4例(18.18%),而90 d mRS<4分取0,mRS≥4分取1,与HT可能相关的7项危险因素作为自变量进行多因素回归分析,结果显示基线血糖≥11.1mmol/L(OR=31.51,95%CI0.316～57.234,P=0.042);NIHSS评分>15分(OR=10.415,95%CI5.617～37.985,P=0.003)和溶栓时间窗>3 h(OR=2.515,95%CI1.081～ 50.092,P=0.015)是预后不良的独立危险因素。

3 讨 论

静脉溶栓治疗是目前急性脑梗死最为有效的治疗措施之一,但是HP作为溶栓治疗后最严重的并发症可造成患者病情恶化甚至死亡,影响了溶栓的疗效和安全性。本研究中发现,和无HT组患者相比,高龄、发病至溶栓时间>3 h和早期CT缺血改变是溶栓后继发HT的危险因素。本资料中56.25%的SICH患者预后良好。SICH的发生率为18.99%,高于ECASSⅢ中的2.4%,分析原因可能为溶栓时间窗为6 h,长于所推荐的3.0 h～4.5 h。尽管如此,本资料中55.55%的SICH患者预后是较好的。

许多研究证实,临床症状的严重程度对溶栓后脑出血发生率有直接的影响。在NINDS rtPA研究中,基线NIHSS评分>20分的患者发生SlCH的风险是≤5分者的11倍[6]。Tmane等[7]报道了1 205例在发病3 h内接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,SlCH总体发生率为6%,而NIHSS评分≤10分和NIHSS评分>20分患者的SlCH发生率分别为3%和8%。HT的发生还与患者病情的严重程度及早期CT改变相关。这两个危险因素往往是相伴行的,NINDS和ECASSⅠ期研究均表明基线NIHSS评分与SICH显著相关[8,9],且NIHSS评分过高(>25分)被认为是溶栓的禁忌证;ECASSⅠ期研究认为缺血面积>1/3大脑中动脉分布区时接受溶栓治疗的弊大于利[9]。本临床资料表明,深栓时间窗在3 h内的患者如NIHSS< 22分,即使CT显示缺血面积>1/3大脑中动脉分布区,在3个月后患者仍能获益。

有研究表明基线血压增高是卒中溶栓出血的危险因素。尽管本研究也显示基线舒张压≥100 mmHg是HT的独立危险因素[10]。但基线收缩压≥180 mmHg并不是本研究所观察患者发生HT的独立危险因素,可能与舒张压增高对患者血管的破坏性更胜于收缩压有关。血压增高可损伤动脉内皮细胞,增加血管通透性,破坏血脑屏障[11],导致HT的发生。

一些研究显示,溶栓治疗前的高血糖会增高出血风险[12,13]。在NINDS rtPA研究中,基线血糖水平每增高5.56 mmol/L,ICH风险增高1.75倍[13]。PROACTⅡ期研究显示[14],基线血糖≥11.1 mmol/L是SICH的危险因素。高血糖除易引起血小板和抗凝纤溶系统异常外,可能还通过增加基质蛋白9(MMP-9)来破坏血管内皮。Montaner等[15]观察到rt-PA动脉溶栓治疗急性脑梗死并发脑实质出血的患者MMP-9明显增高。

Hill等[16]研究发现,发病到溶栓开始的时间超过3 h的患者slCH风险显著高于在发病3 h内接受溶栓治疗者。在发病4.5 h内,开始溶栓的时间与脑出血发生率无关,但溶栓开始时间越早,患者获益越多[17]。

2008年,ECASS-Ⅲ研究[18]证实急性缺血性卒发病3.0 h～4.5 h溶栓可以获益,才将时间延长到4.5 h。但即使如此,仍有很多患者不能在时间窗内到达医院并接受治疗,我国在九五攻关课题中将发病6 h内作为溶栓时间窗[1]。本研究将6 h作为溶栓时间窗,并发现血管闭塞时间越长,溶栓后越易发生HT,溶栓时间是预测HT及其预后的关键危险因素,所以,对符合溶栓指征的患者,溶栓治疗必须争分夺秒地进行。

在ECASS-I中,年龄是PH的独立预测因素,年龄每增大10岁,PH风险增高1.3倍[19]。对ECASS-Ⅱ的二次分析也显示,老年缺血性卒中患者溶栓后SICH风险增高,推测老年患者出血风险增高与该群体脑小血管病发病率高,特别是脑血管淀粉样变性有关[20]。本组病例中继发HT患者的平均年龄显著高于无HT患者,Logistic回归分析发现年龄每增加1岁,继发HT的风险增加1.289倍,研究结论与ECASS-I基本一致。虽然目前的研究发现年龄是继发HT的危险因素,但有报道如果将发病至溶栓时间控制在3 h内,即便年龄超过80岁仍能从溶栓治疗中获益[21]。可见不能因继发HT的风险高而将高龄患者排除在溶栓标准外,但选择高龄患者进行溶栓治疗时应更谨慎。

HT的危险因素并不是单一的,溶栓病例的选择和预后的判断需要全面综合分析,这方面还需更大样本研究。期望通过干预这些危险因素来降低颅内出血的发生率,使溶栓治疗更安全更有效的造福患者。

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R743 R255

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10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.051

1672-1349(2015)06-0837-03

2014-06-12)

(本文编辑王雅洁)

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