肾移植术后移植肾局灶性节段性肾小球硬化临床分析

黎东伟 曹海明 熊韫祎 费继光 邓素雄 黄刚 王长希

目前公认肾移植是终末期肾病的最佳治疗方式，而如何最大限度地延长移植肾存活时间和维持移植肾功能稳定，是临床中需要关注的重点，其中影响移植肾存活的一个重要因素就是复发及新发移植肾肾炎。局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)是肾移植后常见的肾小球疾病。1972 年，Hoyer 等［1］首次报告FSGS 在肾移植受者中复发且严重影响移植肾存活，复发性FSGS已成为肾移植术后最常见的复发性肾小球疾病。

目前，我国对移植肾FSGS 的研究报道较少，且多为散发病例。本文回顾性分析中山大学附属第一医院器官移植科近3 年收治的肾移植术后移植肾发生FSGS 病例的临床资料，探讨其临床和病理特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2009 年3 月至2012 年3 月，共有180 例肾移植受者在本院器官移植科随访并行移植肾穿刺活检，经组织病理检查确诊为移植肾FSGS 者25 例，占同期行移植肾穿刺活检受者的13. 9% (25/180)。25 例FSGS 患者中，男性18 例，女性7 例，平均年龄(39 ±11)岁(22 ～65 岁);活体肾移植4 例，尸体肾移植21 例。肾移植术前原发病分别为:FSGS(5 例)、IgA肾病(2 例)、糖尿病肾病(1 例)，多囊肾(1 例)，高血压肾病(1 例)，其余15 例不详。术后免疫抑制剂方案为:18 例采用他克莫司+ 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮质激素，7 例采用环孢素+MMF+糖皮质激素。肾移植术后初始应用免疫抑制方案为:他克莫司0.15 mg·kg－1·d－1，或者环孢素6 mg·kg－1·d－1，维持剂量则根据定期复查血药浓度谷值调整。发生急性排斥的FSGS 患者静脉给予甲泼尼龙冲击治疗，500 mg/d，连续3 d。

25 例FSGS 患者均有不同程度蛋白尿，肾移植术后出现蛋白尿时间差异较大，中位时间为肾移植术后62 个月(8 个月～13 年)。24 h 尿蛋白定量中位数为2.09 g(0.25 ～11.08 g)，其中少量蛋白尿9 例(24 h 尿蛋白＜1. 00 g)，中等量蛋白尿7 例(1.00 g≤24 h 尿蛋白≤3.50g)，大量蛋白尿9 例(24 h 尿蛋白＞3.50g)。20 例FSGS 患者伴有不同程度肾功能不全，19 例伴有高血压，12 例伴有高脂血症，而具有典型“三高一低”症状的肾病综合征FSGS 患者有7 例。。

1.2 分组和观察指标

截至2012 年10 月，25 例肾移植术后FSGS 患者中位随访时间14 个月(6 ～24 个月)，无失访。对患者采取的治疗措施主要包括:(1)调整免疫抑制剂方案，包括减少他克莫司和环孢素造成的肾毒性，适当增加糖皮质激素和MMF 剂量;(2)治疗高血压和高血脂;(3)抗凝、抗血栓形成;(4)中成药辅助治疗，如火把花根、雷公藤多甙等;(5)治疗其他并发症。根据患者的治疗转归分为3 组:5 例尿蛋白减少，血清肌酐稳定，作为好转组;15 例尿蛋白无减少，血清肌酐无下降或上升，作为未愈组;5 例移植肾失功，作为恶化组。恶化组5 例FSGS 患者中，2 例住院期间因发生急性排斥反应丧失功能;1 例为复发性FSGS，在病理确诊后18 个月进入尿毒症期，从发病至移植肾失功约40 个月;其余2 例新发FSGS 患者行移植肾穿刺时血清肌酐已达400 ～600 μmol/L，均在术后1 年内恢复血液透析，从发病至移植肾失功时间分别为36、42 个月。

分析3 组FSGS 患者在年龄、性别、伴发疾病(高血压、高脂血症)、发病时间(肾移植术后至FSGS 发病的时间)、活检时间(FSGS 发病至移植肾活检时的时间)、基础免疫抑制方案、移植肾穿刺活检时24 h尿蛋白定量和血清肌酐、硬化肾小球百分比等方面是否存在差异。硬化肾小球百分比=(球性硬化肾小球数+节段硬化肾小球数)/穿刺总肾小球数×100%，用于估算移植肾肾小球硬化程度。分析蛋白尿水平和肾功能不全程度与肾小球硬化程度的相关性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计软件进行数理处理。正态分布计量资料采用均数±标准差()表示，非正态分布计量资料采用中位数表示;两个连续型随机变量的关联性分析采用Pearson 相关分析及Spearman 秩相关分析，多组定量资料比较采用方差分析或Kruskal-Wallis 秩和检验。定性资料采用百分比表示，多组定性资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

25 例肾移植术后FSGS 患者病理分型为:细胞型17 例，经典型3 例，塌陷型5 例。光镜下可见所有移植肾均有肾间质多灶性纤维化、多灶性肾小管萎缩表现，21 例伴有不同程度的球性硬化，5 例合并急性排斥反应，3 例合并慢性排斥反应，4 例合并CNI 毒性，1 例合并BK 病毒感染。免疫荧光检查IgA 阳性2 例，IgM 阳性7 例，C3 阳性3 例，C1q 阳性3 例，FG 阳性1 例，C4d 阳性1 例。

肾移植术后行移植肾穿刺活检的180 例肾移植受者，穿刺前131 例采用他克莫司+MMF +糖皮质激素免疫抑制方案，49 例采用环孢素+MMF+糖皮质激素。两组受者肾移植术后发生FSGS 的比例分别为13.7%(18/131)和14.3%(7/49)，差异无统计学意义(χ2=0.053，P ＞0.05)。

FSGS 患者中，好转组男性4 例，女性1 例，平均年龄(35 ±5)岁;未愈组男性10 例，女性5 例，平均年龄(41 ±13)岁;恶化组男性4 例，女性1 例，平均年龄(33 ±6)岁;3 组患者性别(P =0.990)、年龄(F=1.29，P ＞0.05)具有可比性。好转组、未愈组、恶化组患者高血压人数分别为3、11、15 例(P =0.381)，高脂血症 人数分别为1、7、4 例(P =0.142)，3 组伴发疾病情况具有可比性。好转组、未愈组、恶化组患者基础免疫抑制方案采用他克莫司+MMF 人数分别为5、9、4 例，采用环孢素+MMF 人数分别为0、6、1 例，3 组患者免疫抑制方案具有可比性(P=0.240)。

3 组FSGS 患者发病时间、活检时间、24 h 尿蛋白定量差异均无统计学意义(P 均＞0.05)。好转组、未愈组、恶化组患者穿刺时血清肌酐水平分别为(144 ±47)、(232 ±103)、(410 ±208)μmol/L，硬化肾小球百分比分别为(0. 24 ±0. 19)%、(0. 56 ±0.23)%、(0. 49 ±0. 26)%，差异均有统计学意义(F=6.33 和4.01，P 均＜0.05)。详见表1。25 例肾移植术后FSGS 患者尿蛋白定量与穿刺时血肌酐水平无明显相关(r = －0.019，P ＞0.05);尿蛋白定量与肾小球硬化程度无明显相关(r=0.316，P ＞0.05)。

3 讨 论

肾移植术后移植肾FSGS 分为复发和新发。FSGS 患者接受肾移植术后，复发率为30% ～50%［2］，多数复发出现在肾移植术后早期，但也有患者在术后数年才发生。新发FSGS 常见于长期存活的移植肾、有CNI 毒性表现的移植肾、慢性移植肾肾病患者等，移植肾发生排斥反应、缺血、CNI 毒性损伤后，残存肾单位因血流动力学改变可引起FSGS 的发生。Cosio 等［3］回顾性分析293 例经移植肾穿刺活检确诊为慢性移植肾肾病的患者，约30%为新发FSGS，平均发生在肾移植术后57 个月，发生时间晚于复发FSGS。本研究肾移植术后FSGS 发病时间平均为(54 ±41)个月(8 个月～13 年)，与Cosio 等研究结果较为相近。从发病时间及原发病判断，本研究25 例患者可能以新发FSGS 为主。此外，由于本研究肾移植术前缺乏供肾的病理学资料，供肾术前是否存在FSGS 病变、对移植后FSGS 发生的影响仍未可知，因此我们认为应该在肾移植术前常规对供肾行病理学检查。

由于本研究无法统计同期所有肾移植受者中发生FSGS 的确切人数，因此不能推断FSGS 的发病率是否与免疫抑制方案有关。但我们对180 例行移植肾穿刺活检的肾移植受者的研究结果提示，穿刺前分别采用他克莫司+MMF +糖皮质激素和环孢素+MMF+糖皮质激素免疫移植方案的受者，肾移植术后发生FSGS 的比例差异无统计学意义，因此尚不能认为免疫抑制方案与FSGS 的发生有关。

FSGS 的临床表现包括大量蛋白尿、高血压和肾功能减退。大量蛋白尿和逐渐恶化的肾功能可导致FSGS 患者移植肾失功，但也有部分临床表现为中等程度蛋白尿的患者肾功能多年维持稳定［4］。本研究25 例FSGS 患者均有不同程度蛋白尿，且大部分伴有高血压和肾功能不全，这进一步印证了移植肾FSGS 的临床特点与原发FSGS 基本相同。本研究25 例肾移植术后FSGS 患者尿蛋白定量与穿刺时血清肌酐水平、肾小球硬化程度均无明显相关。从上述分析可以看出，蛋白尿定量水平并不能全面反映移植肾病变的严重程度，不能仅凭蛋白尿定量的高低判断病情轻重，蛋白尿水平对病情进展的影响则需更长时间的随访观察。

表1 好转组、未愈组、恶化组FSGS 患者临床资料比较

国际肾脏病理学会2004 年公布了新的FSGS病理分型，将其分为5 种组织学类型:塌陷型、细胞型、经典型、顶部型及门周型。移植肾FSGS 的病理分型也采用上述分型方法。本研究移植肾FSGS 病理分型以细胞型为主，也存在经典型和塌陷型，同时伴有不同程度的肾小管间质病变;新发FSGS 随病因不同可伴有肾小球高压及超滤过损伤、CNI 毒性、排斥反应、慢性移植肾肾病等病理表现。

移植肾FSGS 目前尚无确切、有效的治疗方法，我们常以减少蛋白尿、延缓移植肾功能恶化进程为治疗目标，治疗措施包括增加糖皮质激素用量、控制血压等，复发FSGS 与新发FSGS 在治疗上也有所不同。复发FSGS 的治疗与原发FSGS 基本相同，包括减少致病因子合成和清除循环中的致病因子两个方面。血浆置换和免疫吸附可以清除循环中的“FSGS因子”，缓解肾小球损伤、蛋白尿进展和肾功能恶化［5-7］。有研究以他克莫司或大剂量环孢素(15 ～25 mg·kg－1·d－1)、或静脉滴注环孢素治疗FSGS，取得一定疗效［8］。也有研究提示抗CD20 抗体可能是一种新的治疗方案［9］。对于新发FSGS，除了采取措施减少蛋白尿外，必须针对不同的潜在病因作相应处理，包括采用新型免疫抑制剂替代CNI 类药物以避免其肾毒性，治疗高血压及高脂血症，甚至减肥等［10］。各个研究采用不同的治疗方案疗效不一致，部分FSGS 患者可缓解，但也有患者持续存在蛋白尿，甚至移植肾失功。

本研究3 组FSGS 患者穿刺时血肌酐水平及肾小球硬化程度差异均有统计学意义，对治疗有效的患者均为病理病变较轻、血清肌酐水平较低的患者，提示移植肾FSGS 的早期诊断及早期处理非常重要。在术后常规随访中，一旦肾移植受者出现持续蛋白尿或者血清肌酐持续升高，及时采用B 超引导下经皮移植肾穿刺方法进行移植肾活检，操作时需注意防止移植肾出血等并发症，常规行光镜(HE、PAS、Masson、PASM 染色)及免疫荧光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、FG、C4d)病理学组织检查。

FSGS 对于移植肾长期存活影响十分不利，其预后不良可导致患者进展至终末期肾病。本研究5 例移植肾失功的FSGS 患者，除2 例因伴有急性排斥反应致移植肾失功外，其余3 例均在发病4 年内进入终末期肾病。移植肾FSGS 预后相关因素目前尚未完全明确，有原发FSGS 研究提示肾小管间质病变与预后相关，伴有严重肾小管间质改变的FSGS 患者预后差［11］。蛋白尿水平与血清肌酐水平对移植肾FSGS患者预后的影响仍需进一步的随访观察及研究。

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