不同初始剂量甲巯咪唑治疗Graves病的临床研究

张 敏，叶海燕，李 斌，陈 平

(四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川 成都 610072)

不同初始剂量甲巯咪唑治疗Graves病的临床研究

张 敏，叶海燕，李 斌，陈 平

(四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川 成都 610072)

目的 比较不同初始剂量的甲巯咪唑(methimazole，MMI)治疗Graves病的疗效和安全性，探讨MMI治疗Graves病的最佳初始剂量。方法 选择Graves病患者60例，分为MMI常规治疗组及低剂量治疗组各30例，分别给予初始剂量为25～30 mg/d及10～20 mg/d的MMI，1～2 个月后根据病情逐渐减量，5 mg/d维持治疗，总疗程12～18个月。比较两组治疗8周后的疗效及副作用发生率。结果 两组治疗8周后的疗效相近，但低剂量组副作用发生率明显低于常规剂量组，差异有统计学意义(P< 0.05)。结论 两种不同初始剂量MMI治疗Graves病疗效无差异性，但低剂量组副作用发生率明显低于常规剂量组，因此低剂量MMI治疗Graves病值得临床推广。

甲巯咪唑；Graves病；初始剂量

甲状腺机能亢进症(简称“甲亢”)是指甲状腺呈高功能状态、由此产生和释放过多的甲状腺激素所致的一组疾病，其中以Graves病最常见。甲巯咪唑(methimazole，MMI)是我国目前治疗甲亢的一线药物，主要作用是抑制甲状腺的过氧化物酶，抑制碘的有机化和碘-酪氨酸偶联，从而抑制甲状腺激素的合成。2011 年6 月美国甲状腺学会(ATA)和临床内分泌医师学会(AACE)在《Thyroid》 联合发表《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》(以下简称指南)提出[1]，由于既往的阻断-替代法提高了抗甲状腺药物(ATD)的用量，相关不良反应发生率也有增加，故推荐采用剂量滴定法。在MMI治疗的初始时期，建议每日服用MMI 10～20 mg，直至甲状腺功能恢复正常，之后以每日5～10 mg 维持治疗。这与既往每日服用MMI 30～45 mg的常规治疗有所不同。因此我们采用了不同初始剂量MMI，通过对治疗后疗效及药物副作用进行对比研究，以探讨发现适合中国人的MMI治疗Graves病的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2012年1月至2013年1月在我院就诊的Graves病患者60例，实用内科学第13版有关Graves的诊断标准，其临床表现，甲功异常(FT3和 F T4增高、TSH下降)，TSH受体抗体(TRAb)结果以及甲状腺彩超(甲状腺弥漫性肿大伴血流丰富呈火海样)均符合。排除甲亢危象、合并糖尿病、合并肝肾疾病、血液系统疾病及其他系统严重的原发性疾病患者。其中男28例，女32例，年龄18～60岁[(42.5±10.4)岁]。按照初诊时间先后顺序依次给患者编号，采用单、双号分为两组，分别为常规治疗组及低剂量治疗组各30例。两组患者在年龄、性别、BMI等方面比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 分别给予MMI初始剂量为25～30 mg/d及10～20 mg/d，早餐前顿服，治疗 1～2 个月待甲状腺功能FT3、FT4 恢复正常，症状减轻，适当减量用药，每2～4周减量MMI5～10 mg直至5 mg维持治疗。

表1 两组基线情况比较

1.3 观察指标 于用药8周末分别进行2组疗效评价。临床症状、体征好转，甲状腺功能(FT3、FT4)正常为缓解，否则为无效[2]。药物副作用评价：若血白细胞计数 < 4.0×109/ L 为白细胞减少；谷丙转氨酶(ALT)> 50U/L 或谷草转氨酶(AST)> 40 U/L并除外肝炎、肌病及其他药物影响，为有肝功能损害。严重者停药。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件包进行数据分析。对服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组样本均数比较采用t检验；计数资料比较采用fisher’s确切概率法。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 两组缓解率比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较

2.2 两组副作用发生率比较 两组总的副作用发生率比较，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 两组副作用发生率比较

3 讨论

Graves甲亢治疗有ATD、放射性碘(RAI)和手术三种传统的治疗方法。药物治疗已有半个多世纪历史，北美地区一般首选放射性同位素碘治疗，而在亚洲和欧洲地区主要使用药物治疗。ATD治疗是所有Graves病的基础治疗，其作用可逆，不会造成永久性甲减，是唯一不破坏甲状腺滤泡结构的治疗方法[3]。为我国目前治疗甲亢的一线药物，主要作用是抑制甲状腺的过氧化物酶、抑制碘的有机化和碘-酪氨酸偶联，从而抑制甲状腺激素的合成。抗甲状腺药物主要抑制甲状腺激素的合成而不是抑制其释放，甲状腺储存的激素一般需2～ 3 周才能消耗完。此外，MMI 对甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用。通常我国推荐MMI 的起始治疗剂量为30～ 45 mg/d，具体可根据病情轻重选择[4]。随着剂量的加大，毒副作用如皮疹、药物热、肝损害及粒细胞减少亦随着增加，而白细胞减少是最严重的并发症，剂量越大，发生率越高。2011 年美国甲状腺协会和临床内分泌医师协会(ATA/AACE)甲亢诊治指南则推荐MMI的初始剂量是10～20 mg/d与传统观点不同。本研究选用MMI 10～20 mg/d的初始剂量与25～30 mg/d的常规剂量进行初始治疗阶段疗效及不良反应的比较，结果显示两组治疗期间的疗效无统计学差异，但低剂量组副作用发生率明显低于高剂量组(P< 0.05)。这与Nakamura[5]研究结果一致，也与2011版 ATA/AACE 甲亢诊治指南推荐MMI的初始剂量相近。因此，我们也提倡Graves病甲亢可以首选小剂量10～20 mg/d MMI初始疗法。临床医生可根据个体化原则，制定出最佳的ATD治疗方案。

[1] Bahn Chair RS，Burch HB，Cooper DS，et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Thyroid，2011，21(6)：593-646.

[2] 陈灏珠，林果为.实用内科学[M].第13版.北京：人民卫生出版社，2009： 1265.

[3] 王曙.抗甲状腺药物治疗——Graves病治疗的首选[J].中国实用内科杂志，2010，30(1)： 95-96.

[4] 廖二元，莫朝晖.内分泌学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2010： 620-621.

[5] Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et al.Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(6)： 2157-2162.

A clinical trial for different initial doses of methimazole in the treatment of Graves disease

ZHANG Min，YE Hai-yan，LI Bin，CHEN Ping

(Department of Senior Cadres Medical，Sichuan Provincial people’s Hospital.Chengdu，610072，China)

CHENPing

Objective To compare the effect of different initial doses of methimazole on efficacy and security in the treatment of Graves disease in order to select the best initial dose to treat the disease.Methods Sixty patients with Graves disease were divided into conventional treatment and low-dose groups，30 in each group.Patients in the two groups were administrated with 25～30 mg/d and 10～20 mg/d methimazole，respectively.After 1～ 2 months，the drug doses were gradually reduced according to disease conditions and 5 mg/d maintenance therapy was performed until end of whole course(12～18 months).The drug efficacy and incidence of the side effects were compared between the two groups after 8 weeks of the treatment.Results There was no significant difference in curative effect between the two groups.However，the side effects in low-dose group were less than that in the conventional treatment group(P< 0.05).Conclusion Therefore，small doses methimazole treatment for Graves disease should be vigorously promoted.

Methimazole；Graves disease；Initial doses

陈 平

R581.1

A

1672-6170(2015)04-0047-02

2015-02-03；

2015-03-30)