膀胱不同部位注射肉毒素A治疗难治性膀胱过度活动症的Meta分析

刘欣健，文建国，万有栋，张言鹏，杨琨琨，王庆伟，王 焱，贾智明，翟荣群

(郑州大学第一附属医院：1.泌尿外科及尿动力学中心；2.综合ICU；3.肝胆胰与肝移植外科，河南郑州 450052)

·临床研究·

膀胱不同部位注射肉毒素A治疗难治性膀胱过度活动症的Meta分析

刘欣健1，文建国1，万有栋2，张言鹏3，杨琨琨1，王庆伟1，王 焱1，贾智明1，翟荣群1

(郑州大学第一附属医院：1.泌尿外科及尿动力学中心；2.综合ICU；3.肝胆胰与肝移植外科，河南郑州 450052)

目的 系统评价膀胱不同部位注射A型肉毒素(BTA)治疗难治性膀胱过度活动症的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed(1966～2015.2)、Cochrane Library(1996～2015.2)、Embase(1974～2015.2)、CNKI(1994～2015.2)、万方数据库(1989～2015.2)、CBM(1978～2015.2)数据库，按照纳入和排除标准选择随机对照试验(RCT)，评价纳入文献质量并提取资料，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入5个RCT,包括248例患者，注射部位有三种：膀胱体、膀胱体+膀胱三角、膀胱三角。Meta分析结果显示：膀胱三角+膀胱体注射方式与膀胱体注射方式相比，治疗成功比[RR=1.57,95%CI(0.79,3.12),P=0.20]、尿失禁减少次数[WMD=-6.47,95%CI(-14.21,1.27),P=0.10]差异无统计学意义，对尿动力学参数中第一排尿感时膀胱容量(VFDV)变化前者效果优于后者[WMD=33.80,95%CI(3.27,64.340),P=0.03]，但其余尿动力学参数两组差异无统计学意义。膀胱三角注射方式与膀胱体注射方式相比，治疗成功比[RR=0.52,95%CI(0.07,3.75),P=0.52]、尿失禁减少次数[WMD=1.03,95%CI(-0.35,5.11),P=0.62]、尿动力学参数两组差异均无统计学意义。纳入5篇文献中均未报道膀胱三角区注射导致新的膀胱输尿管反流的病例。结论 肉毒素A膀胱体、膀胱体+膀胱三角和膀胱三角三种注射方式治疗难治性膀胱过度活动症的疗效和安全性无明显差异。

膀胱过度活动症；肉毒素A；Meta分析；荟萃分析；膀胱三角区

膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是一种以尿急、尿频症状为特征的症候群，常伴有夜间尿失禁等症状。目前，使用抗胆碱能药物抑制逼尿肌收缩是其主要治疗手段，但疗效不理想且不良反应较大。近年来研究发现：膀胱逼尿肌肉毒素A(botulinum toxin A，BTA)注射治疗是一种新的治疗方法，多项临床随机对照试验及系统评价已经验证了其有效性和安全性[1-3]。但关于BTA注射范围尚存在争议，目前被报道的注射方式主要有3种：膀胱体注射、膀胱体+膀胱三角注射和膀胱三角注射。国际上大多采用膀胱体注射方式，对注射治疗时是否应该包括膀胱三角区尚存在争议[4]。MANECKSHA等研究结果发现：BTA注射治疗时包括膀胱三角和不包括膀胱三角(仅注射膀胱体)的尿动力学检查结果差异无统计学意义，但包括膀胱三角组患者症状改善程度可能优于仅注射膀胱体组[5]。但也有文献报道不同BTA注射方式对患者症状改善程度无差异。为评价膀胱不同部位注射BTA治疗膀胱过度活动症的疗效以及是否引起膀胱输尿管反流，本研究全面搜索国内外关于膀胱不同部位注射BTA治疗难治性膀胱过度活动症的随机对照试验(random control test，RCT)，并采用Cochrane系统评价的方法进行Meta分析，希望能为临床诊疗难治性膀胱过度活动症提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象的纳入和排除

1.1.1 研究类型 国内外关于膀胱不同部位注射BTA治疗难治性膀胱过度活动症的随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.1.2 研究对象 纳入标准：患者年龄≥17岁；尿动力学证实膀胱过度活动、抗胆碱能药物治疗至少6周无效或因无法承受而停止治疗者。排除标准：尿检显示尿路感染者；妊娠女性；有BTA注射史；膀胱出口梗阻患者。

1.1.3 干预措施 使用膀胱体+膀胱三角、膀胱三角、膀胱体3种注射BTA方式治疗难治性膀胱过度活动症的。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为治疗成功比(指患者临床症状中度或显著改善)、尿失禁次数。次要指标为尿动力学参数和膀胱输尿管反流发生率。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed(1966～2015.2)、Cochrane Library(1996～2015.2)、Embase(1974～2015.2)、CNKI(1994～2015.2)、万方数据库(1989～2015.2)、CBM(1978～2015.2)数据库。中文检索词为BTA、膀胱过度活动症、膀胱三角等。英文检索词为“botulinum toxins”、“botulinum toxin A”、“dysport”、“onabotulinumtoxin”、“onabotulinumtoxin A”、“Botulinum toxin type a”、“BTA”、“BTX-A”、“Botox”、“Xeomin”、“urinary incontinence, overactive bladder”、“overactive bladder”、“bladder hyper-reflexia”、“trigone”、“bladder base”。

1.3 纳入试验的筛选 由2名评价员分别独立阅读检索所获文献，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入的标准，交叉核后对意见不一致的文献通过讨论或征求第三方意见解决分歧。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane系统评价手册5.1推荐的质量评价方法，对每个纳入文献质量评价主要包括以下内容：①随机方法是否正确；②是否实施分配隐藏；③是否采用盲法；④结局数据是否完整；⑤是否存在选择性报告偏倚。每条标准按照质量评价方法记为“是”“否”“不清楚”。

1.5 统计学方法 统计分析是采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0版本软件进行分析，根据可能产生偏倚的原因划分亚组。如亚组内各研究间无统计学异质性(P≥0.1)，采用固定效应模型分析；若存在统计学异质性(P<0.1)，应先分析异质性的来源即统计学异质性还是临床异质性，如无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，可采用随机效应模型分析；如存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不全，不能进行Meta分析时，则进行描述性分析时。对连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI表示。如因纳入研究方法学质量差异较大而导致存在明显的统计学异质性时，对质量低的研究、权重特别大的研究以及结果与其他研究结果明显不同者采用敏感性分析。若纳入的临床试验提供的数据不能进行相关Meta分析，则只进行描述性的定性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检获得篇167文献，其中PubMed37篇、Cochrane Library 24篇、Embase136篇、中国知网3篇、万方7篇、CBM6篇。通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入5个RCT[5-9]，均为英文。5个RCT共包括248例难治性膀胱过度活动症患者，纳入文献特征见表1。纳入文献质量评价见表2。

表1 纳入文献的基本情况

T1:膀胱体+膀胱三角组；T2:仅膀胱体组；T3:仅膀胱三角组

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.2 疗效和安全性分析

2.2.1 膀胱体+膀胱三角注射方式 对比膀胱体注射方式有3个研究[6-7,9]比较了两种注射方式治疗之间的成功比，3个研究间无统计学异质性(P=0.30,I2=18%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(RR=1.57,95%CI：0.79～3.12,P=0.20，图1)。

图1 膀胱体+膀胱三角组和膀胱体组治疗成功比的Meta分析

2个研究[6-7]比较了两种注射方式对患者尿失禁次数变化的影响，2研究间有统计学异质性(P=0.04，I2=76%)，采用随机效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(WMD=-6.47,95%CI：-14.21～1.27,P=0.10)。

2个研究[5,7]比较了两种注射方式对患者第一排尿感时膀胱容量(volume at first desire to void, VFDV)变化的影响，2研究间无统计学异质性(P=1.00，I2=0%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示膀胱体+膀胱三角组对患者VFDV的改善疗效明显优于膀胱体组(WMD=33.80,95%CI：3.27～64.340,P=0.03)。

3个研究[5-7]比较了两种注射方式对患者最大逼尿肌压(detrusor pressure, Pdet)变化的影响，3个研究间无统计学异质性(P=0.72,I2=0%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(WMD=-1.78,95%CI：-4.12～0.55,P=0.13)。

2个研究[5-6]比较了两种注射方式对患者残余尿量(postvoid residual, PVR)变化的影响，3个研究间无统计学异质性(P=0.87,I2=0%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(WMD=22.26,95%CI：-19.18～63.70,P=0.29)(图2)。

图2 膀胱体+膀胱三角组和膀胱体组尿失禁次数、VFDF、Pdet、PVR的Meta分析

各研究均未报道膀胱三角注射肉毒素引起新的膀胱输尿管反流的病例。因纳入研究数目较少，未进行发表偏倚分析。

2.2.2 膀胱三角组对比膀胱体组 2个研究[6,8]比较了两种注射方式治疗的成功比，两研究间有统计学异质性(P=0.11,I2=62%)，采用随机效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(RR=0.52,95%CI：0.07,3.75,P=0.52,图3)。

图3 膀胱三角组和膀胱体组治疗成功比的Meta分析

2个研究[6,8]比较了两种注射方式对患者尿失禁次数变化的影响，2研究间有统计学异质性(P=0.14,I2=55%)，采用随机效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(WMD=1.74,95%CI：-10.46～13.93,P=0.78)。

2个研究[6,8]比较了两种注射方式对患者最大尿流率变化的影响，2研究间无统计学异质性(P=0.32，I2=0%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义(WMD=1.03,95%CI：-0.35,5.11,P=0.62)。

2个研究[6,8]比较了两种注射方式对患者膀胱测压容量变化的影响，2研究间无统计学异质性(P=0.97，I2=0%),采用固定效应的模型进行Meta分析，结果显示：两组差异无统计学意义(WMD=13.36,95%CI:-64.83,38.10,P=0.61，图4)。

图4 膀胱三角组和膀胱体组尿失禁次数、最大尿流率、膀胱测压容量的Meta分析

2个研究[6,8]均未报道膀胱三角注射肉毒素引起新的膀胱输尿管反流的病例。因纳入研究数目较少，未行发表偏倚分析。

3 讨 论

肉毒素又称肉毒杆菌毒素，是由大厌氧状芽孢杆菌即肉毒杆菌分泌产生的细胞内毒素，分为A、B、C、D、E、F、G共7种类型。其中A型肉毒素(即BTA)制成最早，且易制备和保存，目前上市产品有4种：Botox、Dysport、Myobloc、国内兰州生物制品研究所生产的BTX-A。BTA可抑制轴突囊泡释放至神经肌肉处接头间隙产生的局部去神经效应的乙酰胆碱活性，阻断神经肌肉接头处兴奋传递使肌肉收缩力下降[10]。近年来关于BTA在下尿路症状治疗，尤其是在膀胱过度活动症的方面的研究逐渐增多。研究表明：BTA注射治疗是难治性膀胱过度活动症的一种安全有效的治疗方式[11]。

目前国内外BTA注射治疗大多采用膀胱体注射的方式，但对BTA注射范围是否应包括膀胱三角区仍存在争议[4]。膀胱三角区是膀胱内神经分布最密集的区域且此区域平滑肌对压力变化更加敏感，可能在膀胱自主收缩的启动中发挥重要作用。因此，膀胱三角区注射BTA可能有助于抑制膀胱不自主收缩，减少尿急、尿频次数，改善患者临床症状[12-13]。MANECKSHA等[5]用BTA注射治疗难治性特发性逼尿肌过度活动，将患者随机分为不包括膀胱三角区的膀胱体注射组(对照组)和膀胱体+膀胱三角注射组(实验组)，结果发现12周后实验组膀胱过度活动症状评分明显优于对照组，差异有统计学意义；但两组尿动力学参数、不良反应数差异均无统计学意义。此临床试验存在以下局限性：患者的数目较少；缺少生活质量方面的数据；没有单独注射膀胱三角的对照组。其他临床试验也对此进行了研究。KUO等[14]将45名顽固性特发性逼尿肌过度活动症患者随机分为逼尿肌组、黏膜下组和膀胱三角组，三组均给与BTA注射治疗，三个月后逼尿肌组和黏膜下组疗效最佳，逼尿肌组和黏膜下组尿动力学参数比膀胱三角组明显改善。ABDEL-MEGUID等[7]研究发现：对于神经源性逼尿肌过度活动患者，膀胱三角+膀胱体BTA注射方式优于仅膀胱体注射方式。前者尿失禁次数明显减少，第一排尿感时膀胱容量明显增大，其他尿动力学指标无明显变化。这些临床试验结果表明，膀胱体+膀胱三角注射方式可能比单独膀胱体注射更能改善患者症状，但相关尿动力学指标并不改善。相关生活质量评分量表在各个试验中不统一且说法不一，而生活质量又是一个主观性较强的判断，因此目前尚不清楚两种注射方式对患者生活质量的影响有无差异。近年来临床研究已证实：膀胱三角注射BTA并不会引起新的膀胱输尿管反流和其他不良反应[15-17]。

本系统评价通过对5个随机对照试验进行Meta分析发现：膀胱体+膀胱三角注射BTA与仅注射膀胱体相比，对难治性膀胱过度活动症患者症状改善无明显差异，且大部分尿动力学参数变化差异无统计学意义。有两个试验比较两种注射方式对患者VFDF变化的影响，结果发现膀胱体+膀胱三角组对VFDV的改善明显优于膀胱体组，但这两个临床试验纳入患者数目较少，且VFDV受患者主观感觉、环境变化影响较大，降低了结论的可信度。纳入的5个随机对照试验均未报道膀胱三角注射肉毒素导致新的膀胱输尿管反流的病例。因此，BTA注射治疗难治性膀胱过度活动症的疗效与注射范围是否包括膀胱三角区无关，三种注射方式治疗难治性膀胱过度活动症的疗效和安全性无明显差异。虽然注射膀胱三角区不会引起膀胱输尿管反流，但考虑到使用膀胱镜在膀胱三角区多点注射技术上较为困难，且会引起患者术后疼痛，因此不建议在膀胱三角区注射肉毒素治疗难治性膀胱过度活动症。

本系统评价的局限性在于纳入研究数目、患者例数较少，降低了结论的可信度，且5个随机对照试验对患者症状的评价量表、尿动力学参数表达不统一，增加了数据提取的难度。另外，纳入的KUO[6]文献中所描述的膀胱底/膀胱三角注射方式虽然与其他文献中膀胱三角区注射方式在注射部位上相近，差别不大，但可能影响结论的稳定性，因此需要更多膀胱不同部位BTA治疗难治性膀胱过度活动症的研究进一步证实本Meta分析的结论。

总的来说，本系统评价研究结果表明BTA膀胱体、膀胱体+膀胱三角和膀胱三角三种注射方式治疗难治性膀胱过度活动症的疗效和安全性无明显差异。但由于纳入研究数目较少，样本量小，因此本研究结论稳定性较差。

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(编辑 王 玮)

Different target injection of botulinum toxin A for refractory detrusor overactivity

LIU Xin-jian1,WEN Jian-guo1,WAN You-dong2, ZHANG Yan-peng3, YANG Kun-kun1,WANG Qing-wei1, WANG Yan1, JIA Zhi-ming1, ZHAI Rong-qun1

(1. Department of Urology and Urodynamic Centre; 2. Department of Integrated Intensive Care Unit;

3. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of different target intradetrusor injections of botulinum toxin A in patients with refractory detrusor overactivity. Methods Relevant randomized controlled trials (RTCs) were searched in databases including PubMed (1966 to Feb. 2015), Cochrane Library (1966 to Feb. 2015), Embase (1974 to Feb. 2015), CNKI (1994 to Feb. 2015) and CBM (1978 to Feb. 2015). The data were extracted, quality of studies was evaluated according to the Cochrane Handbook, and meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software. Results A total of 5 RCTs involving 248 patients were included, and 3 injection sites were chosen: bladder body, bladder body + bladder trigone, and bladder trigone. The results of meta-analysis showed compared with bladder body injection group, the bladder body + bladder trigone injection group had greater changes of VFDV [WMD=33.80, 95%CI(3.27,64.340),P=0.03], while there were no difference of other urodynamic parameters between the two groups: the therapeutic success rates [RR=1.57, 95%CI(0.79,3.12),P=0.20], incontinence episodes [WMD=-6.47, 95%CI(-14.21,1.27),P=0.10]. There were no significant differences in the therapeutic success rates [RR=0.52, 95%CI(0.07,3.75),P=0.52], incontinence episodes [WMD=1.03, 95%CI(-0.35,5.11),P=0.62], and urodynamic parameters between bladder body injection group and bladder trigone injection group. No patients showed new or upgraded vesicoureteral reflux or reported significant adverse events. Conclusions Intravesical botulinum toxin A injection is an effective treatment for refractory detrusor overactitivity regardless of the bladder injection site. However, more strictly-designed multi-centered randomized controlled trials with high quality in large-scale are needed to confirm this result.

overactive urinary bladder; botulinum toxins;metaanalysis; systematic review; trigone

2015-02-25

2015-05-12

国家自然科学基金(No.81370869)

文建国，教授.E-mail: wenjg@hotmail.com

刘欣健(1989-)，男(汉)，硕士在读.研究方向：膀胱功能障碍.E-mail:yixueliuxinjian@163.com

时间：2015-05-14

R694.5

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.005

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150514.1508.001.html