小牛脾提取物注射液联合化疗用于老年晚期非小细胞肺癌的疗效观察

王金烁 谢泽新

小牛脾提取物注射液联合化疗用于老年晚期非小细胞肺癌的疗效观察

王金烁 谢泽新

目的:观察小牛脾提取物注射液联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效。方法将60例老年晚期非小细胞肺癌，随机分为对照组和治疗组，每组30例。对照组采用DP方案:多西他赛75 mg/m2静脉滴注，第1天，顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1～5天;治疗组在DP方案化疗基础上加用小牛脾提取物注射液每天10 ml，连用15 d，21 d 1个周期。2周期结束后对近期疗效、毒副反应、生活质量、免疫功能进行评价。结果治疗组与对照组比较，骨髓抑制差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较，治疗组化疗不良反应发生率、化疗耐受性、生活质量改善差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后较治疗前CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/CD8+比值上升，CD44下降，差异有统计学意义(P＜0.05);对照组治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。结论小牛脾提取物注射液联合化疗能提高疗效，减轻化疗后骨髓抑制及消化道反应，改善患者生活质量，提高机体免疫力，增加化疗耐受性，值得临床推广。

小牛脾提取物注射液;多西他赛;顺铂;老年晚期;非小细胞肺癌;化疗

肺癌的发病率位于各种恶性肿瘤的首位，近年来其发病率有不断上升趋势。肺癌中约80%～85%为非小细胞肺癌，确诊时约30%～40%已为晚期［1］。随着人口结构的老龄化，恶性肿瘤在60岁以后发病率显著增加，老年肿瘤患者越来越多，化疗在提高老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)生存质量、延长生存期方面起着重要作用。但老年人体质虚弱，抵抗力下降，内科合并症较多，对化疗耐受性较差，毒副反应明显，导致许多患者因化疗不良反应而影响生活质量或中断化疗。小牛脾提取物注射液是从健康动物脾脏中提取的活性肽类，具有直接抑制肿瘤细胞增殖和增强机体免疫力的作用，是新一代抗肿瘤治疗的生物调节剂。本科室收集2012年1月至2013年1月老年晚期非小细胞肺癌共60例，进行临床疗效观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料60例老年晚期非小细胞肺癌中Ⅲ期26例，Ⅳ期34例，随机分为对照组和治疗组，每组30例。对照组男23例，女7例;平均年龄73.4岁;鳞癌12例，腺癌16例，其他2例;治疗组男22例，女8例;平均年龄71.0岁;鳞癌9例，腺癌18例，其他3例。

1.2 病例选择标准年龄≥60岁，≤80岁，所有病例均经病理或细胞学证实，并按新的肺癌国际分期法TNM分期:Ⅲ～Ⅳ期，根据RESIST标准，至少有一个可测量病灶，化疗前Karnofsky评分60～90分，预计生存期＞3个月，化疗前肝肾功能，血常规，心电图无明显异常，均签署化疗知情同意书。

1.3 方法对照组:采用DP方案:多西他赛75/m2静脉滴注，第1天，顺铂20/m2静脉滴注，第1～5天，多西他赛静脉滴注前均给予预处理，化疗前1天开始口服地塞米松16 mg，至少连用3 d，防止过敏反应及钠水潴留，同时给予止吐、水化、利尿治疗，21 d为一周期，连用2周期。治疗组:在DP方案化疗基础上加用小牛脾提取物注射液，小牛脾提取物注射液每天10 ml，加入500 ml 0.9%氯化钠溶液，15 d为1个疗程，与化疗同步。

1.4 观察指标

1.4.1 肿瘤客观疗效评价:根据CT或MRI测量治疗前后肿瘤的大小评价疗效，根据WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(NC)及疾病进展(PD)，有效率RR为(CR+PR)/总例数×100%，CR或PR于2周期后进行确定。

1.4.2 毒副反应:按照WHO标准进行评价:分为0～Ⅳ度。比较化疗前后血常规变化及全身一般状况。

1.4.3 生活质量评定:按照Karnofsky体力状况计分标准:治疗后较治疗前增加＞10分为提高，治疗后较治疗前减少＞10分为降低，治疗后较治疗前增加或减少≤10分为稳定，有效率为(提高加稳定)/总例数× 100%。

1.4.4 T细胞亚群及NK细胞测定:所有患者均在第1次周期前及第2周期治疗后于清晨空腹状态下抽取外周静脉血4 ml，经肝素抗凝处理后，应用有Beckman coulter公司生产的EpicsXI流式细胞仪，采用单克隆抗体测定法对T细胞亚群及NK细胞进行测定，试剂盒购自武汉生物制品研究所。

1.5 统计学分析应用SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效60例老年非小细胞肺癌患者均可评价疗效，对照组有效率46.70%;治疗组有效率53.30%。2组有效率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较n=30，例(%)

2.2 毒副反应

2.2.1 骨髓抑制情况比较:治疗组治疗前后血常规各指标均无明显变化，对照组治疗后WBC、RBC、HGB差异有统计学意义(P＜0.05)，PLT治疗前后无明显变化，差异无统计学意义(P＞0.05)。2组间治疗前差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后WBC、RBC、HGB差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 骨髓抑制情况比较n=30，±s

表2 骨髓抑制情况比较n=30，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与治疗组比较，#P＜0.05

指标治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后WBC(×109/L)6.4±1.5 5.5±1.1*6.1±1.6 4.6±1.0# RBC(×1012/L)4.1±0.8 4.6±0.8*4.4±0.6 4.2±0.8# HB(g/L)115±22 128±23*120±21 112±16# PLT(×109/L)249±41 239±50 254±36 246±45

2.2.2 2 组化疗反应及耐受性比较:与对照组比较，治疗组化疗不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组化疗耐受性明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组化疗反应及耐受性比较n=30，例(%)

2.3 生活质量改善治疗组有效率为86.67%，对照组有效率为50.00%，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 生活质量评定n=30，例

2.4 T淋巴细胞亚群的变化2组比较，治疗前各项指标无明显异常(P＞0.05);治疗组治疗后较治疗前CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/CD8+比值上升，CD44下降，差异有统计学意义(P＜0.05);对照组治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后对T细胞亚群表达的影响n=30，±s

表5 2组治疗前后对T细胞亚群表达的影响n=30，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05

项目治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后CD3+47±11 57±11*46±11 44±10 CD4+25±7 33±10*26±7 23±7 CD8+21±7 25±7*22±7 24±7 CD4+/CD8+1.17±0.25 1.53±0.48*1.21±0.26 1.19±0.18 CD56 13±3 16±4*14±4 13±4 CD44 60±11 51±10*60±10 58±11

3 讨论

肺癌是世界上常见恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要原因，肺癌又属于老年性疾病，50%以上晚期肺癌患者的发病年龄在65岁以上［2，3］，随着人口的老龄化，老年肺癌的死亡率最高［4］。由于大部分老年非小细胞肺癌患者确诊时已处于晚期，失去手术机会，故而化疗成为重要的治疗手段。然而老年人随着年龄增长器官储备功能会逐渐减退，维持生理平衡的能力也会下降，肝肾功能的下降使得肿瘤药物的代谢和清除率降低，骨髓造血功能的降低增加了化疗后骨髓抑制的发生，且老年人体质虚弱，抵抗力降低，反应迟钝，情绪低落等，这些情况都会导致治疗的毒副反应增加，影响肿瘤患者生存期及预后。因此，在肿瘤治疗过程中，保护机体的骨髓造血功能，降低化疗不良反应，提高机体的免疫功能十分重要。

多西他赛属于紫杉类新型抗癌药，具有特异性细胞周期作用，抗微管聚合，阻止微管解聚，使细胞不能进行正常的有丝分裂，其稳定微管作用比紫杉醇大2倍，能将细胞阻断于M期，且具有不完全交叉耐药，对多数肿瘤具有抗癌活性［5］。本研究中60例患者症状均有不同程度的改善，治疗组有效率有效率为53.3%，对照组有效率46.7%，说明多西他赛联合顺铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌较有效的方案之一。但其主要毒副反应为骨髓抑制和消化道症状，经对症支持治疗后，所有患者均能顺利完成治疗。其远期生存情况还尚需进一步观察总结。

小牛脾提取物注射液是从健康胎牛(出生24 h)脾脏为原料提取而成的无菌水溶液，其主要成分为高活性多肽及核糖，能抑制肿瘤细胞的糖酵解，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。并通过刺激机体免疫系统，增强T淋巴细胞活性，提高机体免疫力。本研究中治疗组在治疗前后血常规各指标均无明显变化，对照组治疗后WBC、RBC、HGB明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，PLT在治疗前后无明显变化，无统计学意义(P＞0.05)。从组间比较看，2组间在治疗前差异不明显(P＞0.05);治疗后WBC、RBC、HGB差异有统计学意义(P＜0.05)。说明小牛脾提取物注射液能刺激骨髓干细胞的增殖，具有升高白细胞及血小板的作用［6］，减轻化疗毒副反应，保护患者骨髓功能，增加患者耐受性及依从性，对肿瘤治疗有一定积极作用。

小牛脾提取物注射液具有非毒性地抑制肿瘤细胞糖酵解，导致以高度糖酵解为特征的肿瘤细胞能量代谢障碍，进而使DNA合成指数降低，提高化疗疗效。本研究中治疗组与对照组在近期疗效方面差异无统计学意义，但治疗组有效率为53.30%明显高于对照组。此外，老年晚期非小细胞肺癌患者化疗后易出现乏力、恶心、呕吐、嗜睡、体质下降、转氨酶升高、心肺功能下降，且老年肺癌患者，由于肺功能、心功能、肝脏储备功能和肾脏清除功能减低，化疗后生活质量减低，化疗耐受性减低，影响治疗疗效。本研究中治疗组生活质量改善有效率为86.67%，对照组有效率为50.00%，与对照组相比，差异有统计学意义，(P＜0.05);在化疗不良反应及耐受性方面，治疗组化疗不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组相比，治疗组化疗耐受性明显高于对照组，差异有统计学意义(P＞0.05)，说明小牛脾提取物注射液能减轻化疗不良反应，增加化疗耐受性，明显改善患者生活质量，提高化疗疗效。

恶性肿瘤患者机体免疫功能低下已经成为共识，当宿主免疫功能低下或者受抑制时，肿瘤的发病率增高。当肿瘤进行性生长时，患者免疫功能进一步受到抑制［7］。肿瘤疾病的发生与机体抗肿瘤免疫应答和免疫监视密切相关，其中细胞免疫中T淋巴细胞和NK细胞是主要的效应细胞。T淋巴细胞是机体细胞免疫主要参与者，是免疫应答的核心细胞，其中CD3+T细胞代表总T细胞，CD4+T细胞代表T细胞辅助诱导亚群，CD8+T细胞代表T抑制细胞毒亚群，NK细胞是自然杀伤细胞［7］，CD4+/CD8+为免疫调节的一项指标，其比值的降低是疾病严重程度以及预后不良反应的重要标志。CD4+/CD8+比值及NK细胞低于正常时则被认为免疫调节功能紊乱，易发生恶性肿瘤，只有在CD4+/CD8+比值及NK细胞正常时，才能发挥正常抗肿瘤作用。CD44蛋白是广泛存在于细胞膜的跨膜蛋白，在大多数上皮细胞、间质细胞、淋巴细胞均可测得该糖蛋白的表达。主要功能包括:使淋巴细胞归巢;参与信号转导;参与细胞的迁移与增殖;调节药物的吸收和细胞对药物的敏感性;与肿瘤细胞的增殖和转移有关［9，10］。陈清勇等［11］应用流式细胞仪来检验非小细胞肺癌患者与健康人外周血淋巴细胞中CD44的表达，其结果显示肺癌组外周血淋巴细胞中CD44的表达水平明显高于肺部良性病变组和正常对照组(P＜0.05)。而一般认为，CD44在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达，在小细胞肺癌(SCLC)中不表达。小牛脾提取物注射液作为一种生物反应调节剂，能使T淋巴细胞活性增强，数量增加，从而提高机体免疫力，起到抗肿瘤作用。本研究结果表明，化疗同时加用小牛脾提取物注射液的患者，其CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/ CD8+比值上升，CD44下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。

随着现代生物技术的发展，生物治疗已成为肿瘤继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗模式。研究表明，小牛脾提取物注射液作为一种独特的肿瘤生物反应调节剂及免疫调节剂具有一定疗效，能够减轻化疗后骨髓抑制，保护患者骨髓，增加化疗耐受性，明显改善患者生活质量，提高化疗疗效。可用于老年晚期非小细胞肺癌患者。

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4 朱文婷，许灿龙，朱世杰.老年非小细胞肺癌的化学治疗进展.癌症进展，2010，2:170-174.

5 孙燕主编.内科肿瘤学.第1版.北京:人民卫生出版社，2001.640-673.

6 孙宇萍，王季颖，吕梅君，等.小牛脾提取物注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效.中国癌症杂志，2008，18:442-445.

7 Chadwick D，Pido-Lopez J，Piers A，et al.A pilot study of the safety and efficacy of thymosin alpal augmenting immune reconstitution in HIV2 infected patients with low CD4+T count staking highly active entirety revival therapy.Clin Exp Immunol，2003，134:477.

8 Wolf AM，Wolf D，Steurer M，et al.Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients.Clin Cancer Res，2003，9:606.

9 Cichy J，Kulig P，Pure E，et al.Regulation of the release and function of tumor cell-derived soluble CD44.Biochim Acta，2005，1745:59-64.

10 Lopez JI，Camenish TD.CD44 attenuates metastatic invasion during breast cancer progression.Cancer Res，2005，65:6755-6763.

11 陈清勇，王彦刈，吴玉泉等.非小细胞肺癌患者外周血淋巴细胞中CD44表达的临床研究.实用癌症杂志，2001，16:521-523.

R 734.2

A

1002－7386(2015)03－0401－03

2014－05－26)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.030

050011河北省石家庄市第三医院