慢性肾功能衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗

孙海勇 王田田 李洪跃 杨晓琦 李丽莉 张 聪 薄少军 徐先发



慢性肾功能衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗

孙海勇 王田田 李洪跃 杨晓琦 李丽莉 张 聪 薄少军 徐先发

目的：探讨甲状旁腺全切加自体胸锁乳突肌移植术治疗慢性肾功能衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床疗效。 方法：回顾性分析民航总医院耳鼻咽喉头颈外科2009年9月至2013年3月收治的32例继发性甲状旁腺功能亢进症患者的临床资料，患者均行中央区加前上纵隔清扫切除全部甲状旁腺加自体胸锁乳突肌移植术。比较手术前后症状缓解程度，血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、血钙、血磷和血红蛋白变化评价手术效果。 结果：手术成功率100%。术后半年内所有患者骨痛、皮肤瘙痒均缓解。肌无力、不宁腿及睡眠质量均明显改善。术后半年血清iPTH[(80.62±81.28) pg/mlvs(1 492.9±1 170.70) pg/ml]、血钙[(2.15±0.33) mmol/Lvs(2.39±0.22) mmol/L]、血磷[(1.09±0.38) mmol/Lvs(2.25±0.60) mmol/L]和血钙磷乘积[(28.63±10.19) mg/dLvs(67.12±20.35) mg/dl]均较术前明显下降，且统计学差异显著(P<0.01)。术后半年血红蛋白[(118.45±11.88) g/Lvs(109.60±16.17) g/L]和红细胞压积[(37.16%±3.42%)vs(34.01%±5.25%)]均较术前明显升高(P<0.05)。经病理证实，32例患者共切除甲状旁腺121枚，其中108枚位于气管食管沟，9枚位于前上纵隔，4枚位于甲状腺内。 结论：中央区加前上纵隔清扫切除全部甲状旁腺加自体胸锁乳突肌移植术治疗继发性甲状旁腺功能亢进症安全可靠，初次手术的成功率高。

慢性肾脏病 继发性甲状旁腺功能亢进症 甲状旁腺手术切除

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾病(CKD)维持性透析治疗常见并发症之一，严重影响患者生存率和生活质量。随着血液净化技术发展，CKD患者存活时间不断延长，SHPT的患者逐渐增多。重视控制血磷，活性维生素D(VitD)及钙敏感受体(CaSR)激活剂的使用，部分SHPT患者可经内科治疗获得有效控制，难治性SHPT患者的比例较过去有所下降[1-2]。但最新研究也表明,CaSR激活剂西那卡塞并未改善SHPT患者的全因和心血管事件死亡率[2-3]。为了提高SHPT患者的生活质量和生存率，我科自2009年开展了中央区加前上纵隔清扫切除全部甲状旁腺加自体胸锁乳突肌移植术治疗药物抵抗的SHPT患者32例，取得了满意的临床疗效。

对象和方法

临床资料 回顾性分析民航总医院耳鼻咽喉头颈外科2009年9月至2013年3月收治的32例维持性透析合并难治性SHPT患者的临床资料，包括血液透析30例，腹膜透析2例，均行中央区加前上纵隔清扫切除全部甲状旁腺加自体胸锁乳突肌移植术。女性17例，男性15例。年龄(50.4±12.8)岁(23～75岁)，透析龄(77.7±36.4)月(24～168月)。原发病为高血压肾损害14例、慢性肾小球肾炎10例(含IgA肾病2例)、药物性肾损害5例、糖尿病肾病2例及系统性硬化病1例。首次手术30例，外院术后复发2例。术前所有患者均有骨痛，严重皮肤瘙痒23例(71.9%)，肌无力18例(56.3%)，睡眠质量不佳17例(53.1%)，5例(15.6%)曾有多次骨折病史。6例(18.8%)出现骨骼畸形，主要发生在胸骨、肋骨及胸椎；5例(15.6%)出现不宁腿；4例(12.5%)出现退缩人综合征，身高缩短5～10 cm。术前常规行B超、甲状旁腺显像和甲状旁腺MRI检查定位甲状旁腺。

手术指征 患者均经过内科治疗半年以上无效，且满足下列条件:(1)临床症状明显，如骨痛、肌无力、皮肤瘙痒及骨骼畸形；(2)全段甲状旁腺激素(iPTH)>800 pg/ml，伴高磷或高钙血症；(3)影像学检查提示有一个以上的甲状旁腺增大。

手术方法 全身麻醉下按甲状腺手术操作显露甲状腺，沿甲状腺真假被膜分离至颈鞘。超声刀切断甲状腺中静脉、峡部和甲状腺气管筋膜。分离甲状腺下极，解剖出喉返神经并断扎甲状腺下动静脉，沿喉返神经分离至入喉部。将甲状腺向前上牵起显露气管食管沟，若甲状腺较大难以完整显露气管食管沟或伴有结节时，切除部分甲状腺腺体。切开颈鞘，清扫双侧气管食管沟和气管前淋巴脂肪组织。沿颈总动脉向下分离至颈总动脉起始处，清扫包括胸腺舌叶在内的前上纵隔淋巴脂肪组织(图1)。术中冰冻病理证实为甲状旁腺组织后，取最小的、外观最接近正常的甲状旁腺组织约黄豆大小，切成匀浆，种植于右侧胸锁乳突肌内。

图1 手术清扫范围示意图

疗效评价指标 记录手术前后临床症状变化和术后并发症，比较术前、术后24h、术后半年血清钙、磷及其乘积、血清iPTH、血红蛋白(Hb)及红细胞比容(HCT)的变化。手术成功定义为术后24h血清iPTH<300 pg/mL；术后半年临床症状极大改善，甚至消失；血钙、磷基本正常。

统计学分析 所得数据输入SPSS16.0软件包，结果以均数±标准差表示，以t检验进行统计学处理,P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

临床症状及体征 术后患者骨痛和皮肤瘙痒均显著改善或消失，其中29例(90.62%)患者骨痛在术后6h、86.96%(20/23)患者的皮肤瘙痒在术后24h内症状基本消失。术后1周，5例不宁腿患者的发作频次及强度明显减轻，肌无力和睡眠质量不佳者症状明显改善。术后半年内所有患者骨痛、皮肤瘙痒症状全部消失，肌无力、不宁腿和睡眠质量均明显改善。

血清iPTH水平 术前血iPTH为(1 492.9±1 170.70) pg/ml，甲状旁腺全切除后10 min、术后24h、术后48h和术后半年血清iPTH分别为(167.79±349.13) pg/ml、(70.52±141.87) pg/ml、(35.89±54.25) pg/ml和(80.62±81.28) pg/ml(图2)。在术后48h内iPTH持续性下降，术后半年基本达到稳定的理想水平。

图2 32例SHPT患者手术前后血清iPTH的变化SHPT：继发性甲状旁腺功能亢进；iPTH:全段甲状旁腺激素；*:与术前相比，P<0.01

血钙和血磷 术后24h血钙较术前明显下降[(1.88±0.33) mmol/Lvs(2.39±0.22) mmol/L，P<0.01]。术后半年血钙(2.15±0.33 mmol/L)基本恢复正常，但仍显著低于术前水平 (P<0.05)。术后24h血磷也较术前显著下降[(1.59±0.45) mmol/Lvs(2.25±0.60) mmol/L,P<0.01]。术后半年血磷逐渐下降至正常水平(图3)。

Hb及HCT 与术前相比，术后半年Hb[(118.45±11.88 g/Lvs(109.60±16.17) g/L,P<0.05]及HCT[(37.16%±3.42%)vs(34.01%±5.25%)，P<0.05]均显著提高。术后半年12例患者的人重组促红细胞生成素(rHuEPO)剂量减少。

图3 32例SHPT患者手术前后血钙、磷的变化SHPT：继发性甲状旁腺功能亢进；与术前相比，*P<0.01，**P<0.05

甲状旁腺分布 32例患者共切除121个甲状旁腺，其中108个位于甲状腺背侧的气管食管沟，9个来自于胸腺周围的上纵隔，4个来自于甲状腺内，异位甲状旁腺发生率为11%。位于气管食管沟的甲状旁腺中有5个是肉眼未见而在气管食管沟淋巴脂肪组织清扫的病理结果中报告为甲状旁腺。结合2例外院术后持续性SHPT患者既往手术记载，患者甲状旁腺的个数在3～5个，平均为4个，其中6例(18.75%)患者为3个，20例(62.5%)患者为4个，6例(18.75%)患者为5个。

术后并发症 患者伤口均甲级愈合。2例(6.25%)手术1周后出现颈部皮下无菌性脂肪液化坏死，经穿刺抽液后痊愈。9例(28.13%)术后声音嘶哑，10例(31.25%)轻度饮水呛咳。术后2周时声音嘶哑和呛咳症状消失，喉镜检查双侧声带活动、闭合正常。随访半年，无永久性喉返神经麻痹；永久性低钙血症6例，发生率18.75%。

讨 论

SHPT是CKD患者早发、常见、危害大、治疗难度较大的并发症之一，与患者远期预后密切相关。研究发现钙磷代谢紊乱、活性VitD水平下降、VitD受体和CaSR下调等均可促进PTH合成和分泌，尤其是VitD受体及CaSR表达下降，可抑制高钙对PTH的反馈调节并刺激甲状旁腺细胞增生甚至结节状改变[4]。PTH分泌过多可造成骨骼、心肌、造血系统、皮肤、脂质代谢等多系统的损害。透析预后与实践模式研究(DOPPS)证实高血磷、高血钙和高PTH是心血管事件死亡率的独立危险因素[5]。因此，尽早监测CKD患者的钙磷代谢，干预iPTH异常至关重要。

SHPT常用药物包括磷结合剂、VitD类似物、钙剂及CaSR激活剂等。CKD患者早期经过补钙、积极降磷、充分透析、活性VitD等内科治疗可以得到很好地控制，尤其是CaSR激活剂西那卡塞，被肾内科医生看作是“药物性的甲状旁腺切除术”，但该药对形成甲状旁腺结节的SHPT无效，个别患者因严重胃肠道反应停药，且价格昂贵，停药反弹。最新研究表明,西那卡塞并未改善SHPT患者的全因和心血管事件死亡率[2-3]。严重的难治性SHPT或者是停药后血清iPTH迅速升高者应行手术治疗，疗效能达到美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQITM)指南推荐的标准[6]，并且在控制PTH升高的效果要优于西那卡塞[7]。

SHPT的手术指征尚无统一标准，但总体原则为：难治性SHPT并且有甲状旁腺明显增大的影像学证据均可接受甲状旁腺切除术。国内的甲状旁腺切除术指征：CKD 3～5D 期合并药物治疗无效的严重SHPT，建议行甲状旁腺切除术:(1)iPTH 持续 > 800 pg/ml (正常值 16～62 pg/ml); (2)药物治疗无效的持续性高钙和(或)高磷血症; (3)具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径>1 cm且血流丰富; (4)以往对活性VitD及其类似物治疗抵抗[8]。

现有的手术方式主要有三种：甲状旁腺全切术(tPTX)，甲状旁腺全切+自体移植术(tPTX+AT)，甲状旁腺次全切除术(sPTX)。这三种术式各有优劣。tPTX切除全部甲状旁腺，不做自体移植，术后发生术后骨饥饿综合征(HBS)和永久性低钙血症的可能性增大[9]，由于术后并发症无法估量，建议冷冻保存甲状旁腺组织，以便发生永久性甲状旁腺功能减退时可行自体移植术。后两种术式均在体内保留了部分甲状旁腺组织，可避免发生永久性低钙血症及无转化性骨病，但术后有复发的可能性。sPTX术后很少出现残留甲状旁腺无功能，但是术后残留甲状旁腺组织增生复发需再次手术时，增加喉返神经损伤的风险。tPTX+AT后因移植的甲状旁腺组织功能亢进，从前臂或胸锁乳突肌切除移植物的二次手术与sPTX后复发再次手术相比安全简单。目前没有前瞻性随机研究比较三种术式优劣，主要取决于外科医生的偏好及冷冻保存甲状旁腺组织的能力。

PTX传统的手术方式需仔细辨别所有肉眼可见的甲状旁腺腺体并全部切除。技术再高超的术者在甲状旁腺切除术中也有可能遗漏少数腺体，因为：(1)正常形状的甲状旁腺比较小，外观极似脂肪组织，不易探查；(2)异位甲状旁腺，如纵隔内或甲状腺内甲状旁腺;(3)额外甲状旁腺。尸检发现其发生率为2.5%～12.5%[10]，因SHPT行PTX手术时发现额外甲状旁腺的概率为10%～30%[11]。Mazeh等[12]研究发现50%的SHPT患者甲状旁腺细胞增生存在不对等性，且细胞增生更易导致CKD患者发生SHPT，所以肉眼看似正常的甚至较小的甲状旁腺也可能产生明显临床症状。因此，CKD患者行PTX时必须清除所有的甲状旁腺，即使形状较小外观看似正常的甲状旁腺也可能引起复发性或持续性甲状旁腺功能亢进[13]。鉴于此，我们改良了传统的单纯甲状旁腺切除术或摘除术，通过清扫双侧气管食管沟和前上纵隔的淋巴脂肪组织，不仅清除肉眼可见的甲状旁腺腺体，而且最大可能地清除难以与淋巴脂肪组织区分的容易遗漏的甲状旁腺组织(增生的或未增生的)，以提高手术成功率。清扫范围包括两侧颈动脉内侧，甲状软骨上缘水平以下，头臂和无名动脉以上的淋巴脂肪组织。中央区加前上纵隔整个区域清扫基本上涵盖了甲状旁腺所有可能的位置。若甲状腺有结节，需同时切除。我们的手术成功率为100%。手术切除的121枚甲状旁腺，异位甲状旁腺发生率为10.7%，与Mariani等[14]的研究结果基本一致(15%～20%)。在异位的旁腺中，30.8%来自于甲状腺腺体内，与Gomes等[15]的研究结果一致(33.3%)；69.2%来自于上纵隔，这与胚胎发育时下甲状旁腺随胸腺下移，并形成一些甲状旁腺细胞残余，这些细胞残余37%位于胸腺内有关[1]。CKD患者行PTX后甲状旁腺细胞残余继续增生并复发，因此在术中全面清扫以双侧气管食管沟为重点的中央区及以胸腺舌叶为重点的上纵隔淋巴脂肪组织有助于提高初次手术的成功率。避免手术复发的关键是要真正做到甲状旁腺的全切[16]。对于移植物增生导致的复发，局部手术简单易行，但对于残留甲状旁腺或异位甲状旁腺再次手术有一定的风险，这就强调了初次手术时完全切除甲状旁腺的重要性。

补钙及血钙监测是术后恢复中最为关键的一步。大部分患者术后有一过性低血钙，随着移植物功能恢复，一般在术后一周左右血钙回升至比较稳定的范围，部分患者可发生HBS，发生率可达27.8%，年龄<45岁是术后HBS的独立危险因素[17]。本组患者在术后回病房时即给予10%葡萄糖酸钙20 ml溶于100 ml生理盐水静脉滴注(60滴/min)，4次/d，术后第一天起口服碳酸钙片800 mg(3次/d)及骨化三醇0.25 μg(1次/晚)，并根据血钙水平调整静脉补钙量，高钙透析液(Ca2+含量为1.75 mmol/L)透析。本组患者术后未发生严重的HBS，血钙多保持在>1.8 mmol/L。术后半年随访，26例患者口服药物补钙即可维持正常血钙水平，但有6例(18.75%)患者需高钙透析才可维持血钙水平>1.8 mmol/L。Gurevich等[18]研究发现，PTX术前应用帕米膦酸二钠可有效预防术后致命性的HBS。

小结：外科治疗SHPT失败的常见原因是未能切除所有的甲状旁腺或存在隐匿或异位的甲状旁腺，成功的关键则是彻底找到并切除所有甲状旁腺腺体，防止术中残留隐匿的甲状旁腺腺体。本研究采用中央区加前上纵隔清扫切除全部甲状旁腺加自体胸锁乳突肌移植术的手术方式，安全可靠，初次手术的成功率高。术后骨痛、皮肤瘙痒等症状快速缓解甚至消除，血清iPTH持续性下降钙磷代谢紊乱、贫血明显改善。

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(本文编辑 律 舟)

Surgical treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure

SUNHaiyong，WANGTiantian，LIHongyue，YANGXiaoqi，LILili，ZHANGCong，BOShaojun，XUXianfa

DepartmentofOtolaryngology&HeadandNecksurgery，PekingUniversityCivilAviationschoolofClinicalMedicine，CivilAviationGeneralHospital，Beijing100123,ChinaCorrespondingauthor:XUXianfa(E-mail:xuxianfa@hotmail.com)

Objective：To explore the effect of total parathyroidectomy with sternocleidomastoid autotransplantation of the parathyroid tissue for treating patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). Methodology：Thirty two patients with SHPT treated in the department of Otolaryngology & Head and Neck Surgery of Civil Aviation General Hospital between September 2009 and February 2013 were retrospectively reviewed. All patients had undergone the dissection of central compartment plus supra anterior mediastinum with parathyroid autograft transplantation in the sternocleidomastoid. The efficacy of the operation by comparing serum intact parathyroid hormone (iPTH), serum-ionized calcium, phosphorus, hemoglobin before and after operation were evaluated. Results：In our research, a total of 121 parathyroid glands was removed, of which 108 from tracheoesophageal groove, 9 from superior mediastinum including thymus, 4 from thyroid parenchyma. The successive rate of our primary surgery was 100%.The bone pain, skin itch, muscle weakness, restless leg symptoms and poor sleep quality were significantly alleviated within half one year after the operation. Compared with the preoperation, the levels of serum iPTH (1 492.9±1 170.70vs80.62±81.28 pg/ml), serum calium (2.39±0.22vs2.15±0.33 mmol/L), serum phosphorus (2.25±0.60vs1.09±0.38 mmol/L) and calcium phosphorus product (67.12±20.35vs28.63±10.19 mg/dl) were decreased significantly in half one year after operation, with statistically significant difference (P<0.01). The levels of hemoglobin wee increased from 109.60±16.17 to 118.45±11.88 g/L in half a year after operation, hematocrit were increased from 34.01%±5.25% to 37.16%±3.42% in half a year after operation, with statistically significant difference (P<0.05). Conclusion：Total parathyroidectomy by dissection of central compartment and supra anterior mediastinum with sternocleidomastoid autotransplantation was a beneficial and safe surgical procedure for patients on chronic dialysis with uncontrollable SHPT.

chronic kidney disease secondary hyperparathyroidism surgery

北京大学民航临床医学院 民航总医院耳鼻咽喉头颈外科(北京，100123)

徐先发(E-mail：xuxianfa@hotmail.com)

2015-01-19

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