妊娠相关血栓性微血管病患者的临床和病理特征

柳 晶 谢红浪 梁丹丹 刘志红 蒋 松



妊娠相关血栓性微血管病患者的临床和病理特征

柳 晶 谢红浪 梁丹丹 刘志红 蒋 松

目的：探讨妊娠相关血栓性微血管病(TMA)的临床病理特点、治疗和预后。 方法：回顾性分析2004年1月至2014年3月南京军区南京总医院肾脏科11例妊娠相关性TMA患者的临床和病理资料。 结果：11例患者中有2例血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，5例产后溶血尿毒综合症(HUS)，1例溶血、肝酶升高、血小板减少(HELLP)综合症，3例重度子痫前期，发病时间为妊娠中晚期或产后1周内，母亲均存活，死胎5例。11例患者均达到急性肾损伤(AKI)3期；内皮功能检测提示，患者存在不同程度的内皮功能损伤。8例患者行肾脏活检病理检查，7例见间质血管病变，主要累及小叶间动脉、小动脉及入球动脉，表现为纤维素样坏死、血栓形成、内皮细胞肿胀、动脉“葱皮样”改变。11例患者均接受连续性血液净化治疗，5例产后HUS患者接受血浆置换，2例TTP患者接受血浆输注及免疫抑制剂治疗，5例产后HUS患者和1例HELLP综合征患者肾功能均恢复正常，其余患者进入慢性肾功能不全，其中2例需维持性血液透析治疗。 结论：妊娠相关性TMA是影响产妇肾脏功能和胎儿生命的严重疾病，内皮损伤在妊娠相关性TMA中发挥重要作用；肾脏预后与血管病变程度相关。区分妊娠相关性TMA的病因，进行及时有效的个体化治疗是影响妊娠相关性TMA预后的重要因素。

血栓性微血管病 内皮功能 肾脏病理

妊娠相关血栓性微血管病(TMA)是一类发生在妊娠期或产后，由于微血管内纤维蛋白和(或)血小板血栓导致机械性溶血、血小板数量减少及多器官损伤的疾病，包括先兆子痫(PE)，溶血、肝酶升高、血 小 板 减 少 (HELLP)综合症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及溶血尿毒综合症(HUS)[1]。妊娠相关性TMA发病率低，约为1/25 000[2]，但其起病急骤，病情危重，常合并急性肾脏损伤(AKI)。既往报道显示，约1%严重PE及3%～15%的HELLP综合征患者合并AKI[3-4]。妊娠相关性TMA是导致孕产妇和胎儿死亡的重要原因。目前，国内关于妊娠相关TMA的病例报道较少，对其认识不足，我们回顾性分析既往十年间诊断明确的11例妊娠相关性TMA患者的临床、病理特点及其治疗和预后，特别关注了内皮损伤指标的变化情况，以期加强对这一疾病的认识，提高诊治水平。

对象和方法

研究对象 回顾性分析南京军区南京总医院肾脏科2004年1月至2014年3月诊断的妊娠相关TMA患者11例，其中2例TTP，5例HUS，1例HELLP综合症，3例重度子痫前期。TMA诊断标准均符合以下标准：(1)微血管病性溶血性贫血，血红蛋白(Hb)<100 g/L，外周血红细胞碎片阳性，抗人球蛋白试验阴性。(2)血小板计数(PLT)<100×109/L。(3)肾脏损害[血尿、蛋白尿或肾功能不全，血清肌酐(SCr)>109.6 μmol/L)]。除外系统性疾病，如硬皮病、系统性红斑狼疮[1，5]。

临床指标 记录患者的性别、年龄、病程、既往史、生育史、临床表现、主要治疗措施、转归和实验室检查资料。包括Hb、PLT、SCr、LDH、谷丙转氨酶(AST)、谷草转氨酶(ALT)。尿液检查包括尿蛋白定量(采用双缩脲法)，尿视黄醇结合蛋白(RBP)，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)。免疫学检查包括血清补体C3和补体C4，抗双链DNA抗体(ds-DNA抗体)，抗核抗体谱。血管内皮功能检测包括血管内皮细胞黏附分子(VCAM)，E选择素(E-selectin)，循环内皮细胞(CEC)，血管性血友病因子(vWF)，血栓调节蛋白(TM)，vWF多聚体裂解蛋白酶(ADAMTS13)，外周血涂片查红细胞碎片。

肾脏病理 所有患者均在出血好转，贫血改善，凝血功能及血小板恢复正常后，在B超引导下行经皮斜角进针负压吸取法肾穿刺活检术。所取肾组织分送光镜、免疫荧光及电镜检查。光镜组织常规行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色，免疫病理采用免疫荧光直接法观察肾组织IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉积强度及部位。穿刺标本光镜检查所需肾小球数均≥8个。

定义 高血压：舒张压>90 mmHg，收缩压>140 mmHg。贫血：男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L。血小板减少：PLT<100×109/L。红细胞碎片阳性：红细胞碎片>10枚/片。肾功能不全：SCr>109.6 μmol/L。尿蛋白定量正常值<0.4 g/24h，尿NAG正常<16.5 U/(g·cr)，尿RBP正常<0.5 mg/L。VCAM正常为300～1 000 ng/ml，E-selectin正常为35～65 ng/ml，CEC正常<20个/ml，vWF因子正常<200%，TM正常为3.15～5.8 ng/ml。少尿：24h尿量<400 ml，无尿：24h尿量<100 ml。

统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示。

结 果

临床表现 纳入经临床和病理诊断的妊娠相关性TMA患者共11例。11例患者中有2例TTP，5例产后HUS，1例HELLP综合症，3例重度子痫前期，平均年龄27.2±6.7岁，中位年龄28岁，5例初产妇，6例经产妇(表1)。3例重度子痫前期和1例HELLP综合症患者起病于妊娠晚期，临床均存在水肿、高血压、神经系统异常。5例产后HUS患者中1例在妊娠31周以恶心、呕吐、视物模糊起病，产前血小板正常，产后患者出现少尿、进行性贫血及血小板减少，血压正常，另4例均是产后1周内起病。2例TTP患者分别于妊娠28周、22周发病，均表现出典型五联征。

表1 11例患者的流行病学和临床特征

PE：重度子痫前期；HELLP综合征：溶血、肝酶升高、血小板减少综合征；HUS：产后溶血尿毒综合症；TTP：血栓性血小板减少性紫癜；a：血压记录为患者在病程中的最高血压值；b：体温记录为患者在病程中的最高温度值

实验室检查 11例患者实验室检查结果(表2)显示，其均存在贫血、PLT减少、LDH升高、SCr升高，直接、间接抗人球蛋白和Ham实验均阴性，外周血涂片红细胞碎片阳性。7例患者存在肝功能损害。5例患者血清补体C3下降，1例患者补体C4下降，抗ds-DNA抗体和抗核抗体谱均阴性。11例患者行血管内皮功能检测，结果提示VCAM，E-selectin，CEC，vWF因子和TM升高的患者分别为11例，9例，7例，7例和6例。7例患者行ADAMTS13活性和抗体检测，5例正常，1例活性为零，1例抗体阳性。

表2 11例患者的实验室检查结果

NAG：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；RBP：视黄醇结合蛋白；SCr：血清肌酐；Hb:血红蛋白；PLT：血小板计数；LDH：乳酸脱氢酶；VCAM：血管内皮细胞黏附因子；TM：血栓调节蛋白；CEC：循环内皮细胞；vWF：血管性血友病因子；a： 例1、8、10和11为24h蛋白尿(g/24h)，其余病例为尿常规尿蛋白检查；所有尿蛋白检查均为病程中最高值

肾脏病理 有8例接受肾活检病理检查(表3)。肾小球病变包括毛细血管畔缺血皱缩、内皮细胞增生肿胀、外周袢分层、节段硬化。8例中6例见肾小球节段硬化，5例内皮细胞增生肿胀，5例外周袢分层，4例毛细血管畔缺血皱缩(图1A、B)。血管病变分为急性和慢性病变，急性病变包括纤维素样坏死、血栓形成、内皮细胞肿胀，慢性病变为动脉“葱皮样”改变(图1C、D)。8例中7例见间质血管病变，主要累及小叶间动脉、小动脉及入球动脉，5例为急性血管病变，1例急慢性血管病变并存，1例为慢性血管病变。4例患者免疫荧光全阴性，3例患者IgM+，沿毛细血管袢沉积，1例患者IgA++，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区，考虑合并IgA肾病。电镜下见肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀，致袢腔狭窄，内皮细胞成对，内皮下疏松、区域增宽。

表3 11例患者肾活检组织学特征

ND：未行检查

图1 A：肾小球毛细血管皱缩、弥漫外周袢分层(PAS，×400)；B：肾小球较多外周袢分层，伴节段硬化(PAS，×400)；C：肾间质动脉“葱皮样”改变(PASM-Masson，×400)；D：肾小球入球动脉内见红细胞碎片(PASM-Masson，×400)

临床治疗和随访转归 所有患者入院后，均行连续性肾脏替代治疗(CRRT)，3例重症子痫前期和1例HELLP患者终止妊娠，并给予硫酸镁解痉、降压、成分输血等支持治疗。5例HUS患者均接受血浆置换，其中例5患者在接受两次血浆置换后病情改善不明显，加用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，例9患者合并有弥漫性血管内出血和多器官功能衰竭，病情极危重，在血浆置换同时给予大剂量甲泼泥龙冲击治疗。例10患者接受丙种球蛋白、甲泼尼龙(40mg/d)和血浆输注治疗，例11患者入院前已在外院血液透析治疗50d，血压控制差，入院后肾脏B超提示双肾体积缩小，结构差，提示转为慢性病变可能性大，予降压、血浆输注、小剂量甲泼尼龙(24 mg/d)治疗。

11例患者中6例SCr、Hb、PLT、LDH均恢复正常，余5例进入慢性肾功能不全，其中2例需维持性血液透析(图2)。此5例患者4例有轻度贫血，PLT、LDH均正常。11例患者随访时间为6～72月，例4、例6、例8、例9患者出院1个月随访SCr、尿蛋白定量均正常，例5患者出院2个月SCr降至正常，1年后尿蛋白定量正常，例7患者出院3个月SCr降至正常，6个月尿蛋白定量正常。

图2 9例TMA患者产后随访期肾功能变化SCr:血清肌酐；TMA：血栓性微血管病

讨 论

TMA是一组急性临床病理综合征，主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及微循环中血栓造成器官受累，肾脏和脑是主要受累器官。导致TMA的疾病众多，如系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染等，妊娠亦可继发，约占TMA的8%～18%[6-9]。

妊娠相关TMA发病率低，病情凶险。本研究中11例患者均存在微血管病性溶血性贫血及血小板减少，肾损害突出，出现中等到大量蛋白尿，小管功能损伤指标NAG、RBP均明显升高，严重肾功能受损，需接受肾脏替代治疗。Fakhouri等[6]研究发现，81%HUS患者肾功能损害严重，需肾脏替代治疗，62%患者在发病后1月内进展至终末期肾病。

不同类型的妊娠TMA的发病时间和产后进程有所不同。子痫前期、HELLP综合征常发生于妊娠晚期，产后HUS常发生在产后当天至产后10周以内，TTP通常发生在妊娠24周左右或孕早期。子痫前期、HELLP综合征患者，在妊娠终止后病情能改善，本文的HELLP患者产后尿量即逐渐增多，血压恢复正常，血液系统、肝脏损害亦缓解。而TTP和HUS患者产后病情加重，神经系统症状和肾功能异常进行性加剧。

血管内皮损伤是TMA发病过程中一个重要环节[10]。Mori等[11]研究发现HUS/TTP患者血浆TM水平明显增高，而且死亡者及痊愈患者血浆TM水平存在明显差异，预后差者TM水平明显升高。本研究中11例患者接受血管内皮功能检测，结果发现内皮损伤非常常见。对血管内皮损伤指标的动态监测显示，VCAM、TM等内皮损伤指标与患者病情发生发展过程中的LDH、PLT和Hb水平的变化基本一致，且对于病情较重的患者，如例9和例11患者的VCAM、TM等内皮损伤指标的水平明显偏高，这些结果均显示内皮损伤指标具有监测妊娠相关性TMA病情严重程度和疾病转归的潜能。

本文有5例患者出现低补体血症，其中3例为产后HUS患者，提示其补体通路可能被活化。Fakhouri等[6]回顾性研究发现，21例妊娠相关HUS患者中，有11例患者出现低补体血症，18例患者存在编码补体旁路途径调节蛋白基因变异。

TTP的发病与ADAMTS13的严重缺乏有关[12]。妊娠晚期ADAMTS13的活性下降以及妊娠期血液高凝状态可能是触发TTP发病的原因[13]。本研究中例10患者的ADAMTS13抗体阳性，在经过治疗后患者病情缓解，复查抗体转阴；而例11患者在疾病活动期间，其ADAMTS13活性为零，治疗缓解后，复查ADAMTS13活性转为正常。

妊娠相关的TMA病情发展迅速，不同类型TMA治疗有所不同。对于产后HUS患者，血浆置换是一线治疗方案，急性期可与免疫抑制剂联合治疗。本文5例HUS患者均在入院当日或次日接受血浆置换，其中例5、例9因病情危重在血浆置换同时给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗，效果显著。TTP治疗与HUS类似，主要应用血浆置换疗法。而PE、HELLP综合征患者应尽早终止妊娠，并给予积极的对症支持疗法。

妊娠相关TMA患者总体预后差，对产妇及胎儿健康危害极大。Fujimura等[14]报告的15例妊娠相关TTP患者中存在8例死胎。Martin等[15]回顾性分析1955年～2006年166例妊娠相关TTP，胎儿死亡率为34%，产妇死亡率为22%。Fakhouri[6]等研究也发现，76%的产后HUS患者达到终末期肾衰。本文中11例患者有5例死胎，5例患者经过积极治疗，仍存在程度不同的慢性肾脏功能不全，其中2例进入终末期肾衰，需要接受肾脏替代治疗；这5例患者中有4例接受肾活检病理学检查，显示患者间质血管病变较重，累及小叶间动脉、小动脉及入球动脉，表现为纤维素样坏死、血栓形成、动脉“葱皮样”改变，伴重度小管间质慢性病变，这也是患者肾脏功能恢复不佳的主要原因。而接受肾活检检查的4例肾功能恢复正常患者，其肾脏主要病变在肾小球毛细血管和部分小动脉、入球小动脉，表现为内皮细胞增生肿胀，内皮下区域增宽等，给予积极治疗，上述病变可以得到充分的改善。这提示对于妊娠相关TMA患者进行肾组织病理形态学检查，有助于研判患者肾脏损伤程度，进一步指导临床治疗和判断预后。

综上所述，从本文对妊娠相关性TMA的临床和病理资料的总结和分析可见，妊娠相关性TMA患者发病急骤，病情危重，均存在明显的内皮细胞功能损伤和严重肾脏损伤，肾脏间质血管病变程度越重，肾脏预后越差。因此，妊娠相关性TMA作为一种危及孕产妇和胎儿健康的严重妊娠并发症，临床医师需要对其高度关注，积极的进行早期诊断，开展个体化的治疗，这对于改善其预后具有重要的意义。

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(本文编辑 莫 非 令 恒 凡 心)

Clinical and pathological features of patients with pregnancy-related thrombotic microangiopathy

LIUJing，XIEHonglang，LIANGDandan，LIUZhihong，JIANGSong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,ChinaCorrespondingauthor:JIANGSong(E-mail:js1120@163.com)

Objective：To investigate the clinical features, morphological characteristics, treatment and prognosis of patients with pregnancy-related thrombotic microangiopathy (TMA). Methodology：From Jan, 2004 to April, 2014, eleven cases were diagnosed as pregnancy-related TMA. Their clinical and pathological features, treatment and prognosis were analyzed retrospectively. Results：They were 2 cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), 5 cases of hemolytic uremic syndrome (HUS), one hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count syndrome (HELLP syndrome), and 3 cases of pre-eclampsia The onset time was in the late of pregnancy or in one week of postpartum. All of the pregnant women were alive, but 5 cases had stillbirth. The typical clinical manifestations of patients were acute kidney injury (AKI), anemia and thrombocytopenia. There were different degrees of endothelial dysfunction in 11 cases. 8 patients

renal biopsy. The histological examination showed interstitial and blood vessel lesions in 7 patients, mainly involving the interlobular arteries, arterioles and afferent arterioles. The major lesions included fibrinoid necrosis, thrombosis, endothelial cell swelling, and arterial “onion skin-like” change. All of the patients received continuous renal replacement therapy, 5 HUS patients received plasma exchange, and 2 TTP patients received plasma transfusion and immunosuppressive therapy. The renal function of the HUS and HELLP patients recovered completely, and the remaining patients come into the chronic renal insufficiency, two cases receiving maintenance hemodialysis. Conclusion：Pregnancy-related TMA is a harmful disease which threatened the health of pregnant women and fetal life. Despite the molecular mechanisms of pregnancy-related TMA is difference, endothelial damage play a critical role. Distinguishing the cause of the disease, giving timely and effective individualized treatment is one of the important factors which affect the prognosis of pregnancy-related TMA.

thrombotic microangiopathy endothelial function renal pathology

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04，2015BAI12B05)，江苏省临床医学科技专项(BL2012007)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

蒋 松(E-mail:js1120@163.com)

2014-10-27

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