血液净化技术在中毒患者治疗中的应用

何群鹏 综述 谢红浪 审校



·血液净化·

血液净化技术在中毒患者治疗中的应用

何群鹏 综述 谢红浪 审校

中毒是我国最突出的公共卫生问题之一，严重患者需行体外血液净化治疗。中毒常用血液净化治疗的方式包括：血液透析、持续低效透析、间歇性血液滤过、血液透析滤过、连续性肾脏替代治疗、血液灌流、血浆置换、全血置换、腹膜透析、白蛋白透析、脑脊液置换、体外多器官功能支持等。本文就血液净化治疗方式的选择，不同治疗方式的适应征及局限性进行综述。

中毒 体外血液净化治疗 血液透析

体外血液净化治疗(ECTR)可清除内源性或外源性毒素、支持或替代重要脏器功能，包括间歇性血液透析(IHD)、持续低效透析(SLED)、间歇性血液滤过(IHF)、血液透析滤过(HDF)、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、血液灌流(HP)、血浆置换(TPE)、全血置换、腹膜透析(PD)、白蛋白透析、脑脊液置换、体外膜肺(ECMO)及紧急心肺转流等多种技术，用于多种疾病的治疗，也可用于中毒的救治。2012年美国毒物控制中心报道了2 414例中毒患者行ECTR的情况，约占总体中毒人群的0.1%[1]。体外中毒处理(EXTRIP)工作组推荐目前至少有16种毒物可使用ECTR[2-3]。然而，ECTR应用于中毒患者的适应征、局限性及血液净化治疗方式如何选择尚不完全清晰，本文就此方面内容综述如下。

中毒毒物的特征

中毒的剂量与风险直接相关，如丙戊酸剂量>400 mg/kg可导致严重毒性症状，<100 mg/kg则极少出现症状[4]；秋水仙碱中毒更多见于儿童，<0.5 mg/kg时较安全，>0.8 mg/kg则有致命性危险[5]；对乙酰氨基酚>150 mg/kg时肝毒性明显增加，尽管乙酰半胱氨酸可拮抗其毒性，但合并严重线粒体损伤的患者可出现昏迷、乳酸酸中毒等症状[6]；有些中毒早期无症状，可通过检测血清浓度预测延迟出现的毒性症状，从而筛选需进一步治疗的患者，如百草枯及对乙酰氨基酚[7]；安全剂量范围较大的物质过量，如水溶性维生素、矿物质、葡萄糖等，通常临床预后良好无需ECTR。某些药物单独大剂量服用时也极少需要特殊干预，如地西泮、抗生素及质子泵抑制剂等。

中毒的急救原则

中毒的紧急处置包括开放气道、呼吸循环支持、胃肠道毒物清除、加强毒物排出(如口服活性炭或碱化尿液等)及扩容、保温、治疗癫痫和心律失常等。紧急处置后即应评估患者是否需要ECTR及其治疗方式。另外有效解毒药能处理的中毒也无需ECTR(如纳洛酮能治疗鸦片中毒)。

临床医师必须掌握ECTR的特点，才能判断中毒患者能否从中获益。致命性毒物(如百草枯、大剂量水杨酸)及导致器官不可逆损伤的毒物(如甲醇)，ECTR的益处远大于其潜在不良反应，能改善预后，但还需要注意ECTR的时效性。

巴比妥及其他抗惊厥药物中毒给予常规生命支持及拮抗剂即可挽救患者生命，但早期行ECTR者ICU住院时间及机械通气时间更短，中枢神经系统后遗症更少。另有研究发现血液透析治疗不能改善甲醇中毒但未合并酸中毒患者的预后。因此ECTR并没有绝对指征，每个案例均有其特殊性，临床医师应根据实际情况做出选择。

目前，中毒患者的ECTR治疗经验主要来自观察性研究[8]，尽管观察性研究结论争议较多，但仍能说明ECTR可以清除患者体内毒物，并且清除效果已被动物实验证实[9]。

ECTR治疗方式选择

拮抗剂能快速有效地逆转中毒症状，蛇毒、蜘蛛毒或某些药物中毒(如地高辛)可给予拮抗性抗体治疗。无拮抗剂或拮抗剂效能有限的毒物中毒，可考虑使用ECTR。研究已证实ECTR对苯巴比妥、水杨酸、茶碱和卡马西平的清除效果较好[10-11]。另外ECTR还可纠正中毒引发的体内失衡，如酸碱失衡、电解质紊乱及全身炎症反应综合征等。

选择ECTR方式需考虑毒物的理化及药代动力学特性，主要包括分子量、蛋白结合率、内源性清除率及分布容积等4个参数(表1)。

表1 各种体外血液净化技术清除毒物的特性

HD：血液透析；HF：血液滤过；HP：血液灌流；PD：腹膜透析；ET：全血置换；TPE：治疗性血浆置换；MARS：分子吸附再循环系统；Prometheus：普罗米修斯系统；SPAD：单纯白蛋白透析；VD：分布容积分子量 ECTR对毒物的清除与其分子量密切相关。

血液透析(HD)是基于弥散原理，早期低通量透析器的分子截留量小于500 Da，目前常用的高通量合成膜透析器能清除更大分子的物质，对维生素B12(分子量1 356 Da)的清除率提高了2～4倍[12]。60年代的透析器几乎不能清除万古霉素(分子量1 448 Da)，在80年代已提高至55 ml/min，如今已达100～150 ml/min[13]。近期应用于临床的高截留量透析器截留量达45 kD，可清除多发性骨髓瘤患者体内的游离轻链[14],但在中毒领域尚无相关研究报道。

HF是基于对流原理，其分子截留量通常为40 kD，对β2微球蛋白及肌红蛋白(分子量17 kD)的清除率>60%[15]，有些滤器甚至可清除少量白蛋白(分子量66 kD)[16]。HDF利用弥散加对流的原理，与HF相比并未增加大分子物质的清除率。

HP是基于吸附原理，可清除>10 kD的分子[17]。白蛋白透析技术的清除分子量进一步提升，如分子吸附再循环系统(MARS)及单纯白蛋白透析(SPAD)清除分子量最高达50 kD[18]，Prometheus系统分子截留量达到近200 kD[19]，其对β2微球蛋白筛选系数达到1.0、白蛋白筛选系数0.6、对150 kD分子的筛选系数为0.3[20]。

TPE及全血置换能清除毒物的分子量超过1 000 kD，包括与白蛋白结合率高的毒物如利妥昔单抗(分子量145 kD)及免疫球蛋白IgM(分子量925 kD)等也能清除[21]。

大多数毒物的分子量在0.1～1 kD之间，在HD分子清除范围之内，但考虑到白蛋白结合率、内源性清除率及分布容积等因素影响，HD并不能很好地清除这些毒物，分子量较大的毒物则需要考虑选用HF或TPE等治疗。

蛋白结合率(PB) 白蛋白是体内含量最多的蛋白，能非特异性结合多种药物及毒物。与白蛋白结合的毒物不能自由弥散通过普通透析器[12]，只有游离的毒物才能以弥散或对流方式清除。通常HD或HF不能有效清除蛋白结合率>80%的毒物[22]，但也有例外。如有些物质(水杨酸、苯氧基乙酸和丙戊酸等)与白蛋白结合达到饱和后，随着血清浓度增加其游离部分浓度也逐渐增加，同时毒性加大，这时可采用HD或HF清除[23-24]。研究显示，某些蛋白结合率高的毒物(如卡马西平PB 75%、苯妥英钠PB 90%)使用高通量透析器应用弥散及对流方式也能较好的清除[25]，因在药物游离部分被连续清除后，与蛋白结合部分可重新解离成游离状态。

HP使用的树脂或活性炭能与白蛋白竞争结合毒物，可以清除蛋白结合率高的药物，如卡马西平及茶碱等[26]。

白蛋白透析技术(如MARS和SPAD)，通过透析液中的白蛋白竞争性结合清除与白蛋白结合的毒物。理论上，Prometheus系统通过高截留透析膜能直接清除白蛋白结合毒物[27]，但目前有关这方面的研究非常有限。

TPE也能清除与白蛋白结合毒物，其清除效率较低，但对于蛋白结合率>90%的毒物而言可能是唯一有效的治疗方式[28]，如顺铂和左旋甲状腺素等。与α1酸性糖蛋白结合的药物奎尼丁，也可通过TPE清除[29]。置换液应个体化选择，可用5%白蛋白或新鲜冰冻血浆。用TPE清除与白蛋白结合的毒物时，应及时补充新鲜白蛋白，否则可能增加毒物的游离浓度使毒性作用一过性增大。

内源性清除率 体外循环治疗的清除率最大不超过400 ml/min，相当于HD的最大血流速。而一些药物经过体内广泛快速的酶解作用，其内源性清除率可超过2 000 ml/min(如拉贝洛儿、可卡因、维拉帕米及甲苯)，显著高于ECTR的清除率。因此毒物内源性清除率越低，ECTR能发挥的作用越大。但也有例外情况，如某些毒物虽能通过肾脏快速清除，在患者合并急性肾损伤时行ECTR获益较大。内源性清除率<4 ml/(min·kg)的毒物可考虑采用ECTR清除[22]，有研究推荐清除率大于毒物内源性清除率的30%时即可行ECTR[30]，但未考虑毒物的半衰期。半衰期<2h的药物(如可卡因、单胺氧化酶抑制剂|大多数β受体阻滞剂等)毒性效应短暂，在作出ECTR决定到实施治疗期间可能已错过最佳治疗时间窗。

分布容积 ECTR仅能清除血液中的毒物，人体内水的分布容积(VD)约为0.6 L/kg，亲脂性或与白蛋白、组织结合的毒物分布容积较大，血管外组织中分布更多，行ECTR的作用较小。例如60 kg的患者摄入阿米替林2 400 mg，完全吸收(VD=20 L/kg)后血浆阿米替林浓度可达2 μg/ml，使用含活性炭的血液灌流器治疗4h，血流速度350 ml/min(血细胞比容40%，血浆流速为200 ml/min)，即使灌流器能完全吸附，其清除率约200 ml/min，每分钟清除药物约400 ug，治疗4h共计清除约100 mg，仅占总摄入量的5%。

通常认为VD>1～2 L/kg的毒物不适宜行ECTR。也有研究证实ECTR对于部分VD>1 L/kg毒物的有效，如卡马西平(VD=1.2 L/kg)[31]、铊(VD=3 L/kg)[32]、二甲双胍(VD=3 L/kg)[34]，但对于其他VD>1 L/kg毒物尚未能证实ECTR的疗效。

此外还需考虑毒物体内分布是否属于多室动力学模型，如毒物从外周组织向血管内转运较慢，在ECTR治疗后可观察到毒物血清浓度的升高(即反弹)，虽然不一定导致临床症状加重，但仍应密切监测其血清浓度以便于决定再次行ECTR的时机。

一些毒物虽然分布容积较大，但其向组织分布较慢或从胃肠道吸收慢，这类中毒及时行ECTR的效果可能比通过代谢动力学预计的效果要好。

中毒患者行ECTR的注意事项

中毒患者的救治应兼顾其他重要脏器功能。合并急性肾损伤(AKI)的中毒患者，除了清除毒物还要兼顾尿毒症相关毒素、电解质紊乱和容量负荷，故首选HD或HF方式。肝功能衰竭的患者，肝脏支持治疗可临时部分代偿肝功能，可作为肝移植术前准备。

中毒伴低血压的患者，更倾向CRRT，而非间歇性治疗技术[30]。由于中毒患者一般不需要超滤，尚不能确定CRRT发生低血压的概率是否低于间歇性治疗。对于分布容积较大的毒物中毒后在使用间歇性强化治疗后，可采用CRRT持续不断清除毒物，避免毒物浓度反弹[34]。

有出血倾向的患者，应尽量少使用抗凝剂。HD时可间断予生理盐水冲洗管路而不使用抗凝剂，但HP不用抗凝剂难以操作，且血小板减少是其常见并发症之一，故有高危出血倾向的患者应尽可能选择其他治疗方式，如局部枸橼酸抗凝可避免出血风险，安全性较高，但使用不当也可引起枸橼酸根代谢相关并发症[35]。

尽管ECTR可以清除大多数毒物，然而，以下情况下使用HD治疗效果欠佳：包括(1)作用迅速的毒物(如氰化物)；(2)毒物的代谢清除率超过血液净化清除率；(3)毒物对机体造成不可逆损害；(4)具有特效解毒剂的毒物等。

小结：中毒的早期诊断及合理支持治疗比使用体外清除技术更关键。临床医师应掌握毒物的理化性质和代谢动力学特点，才能对ECTR方式作出准确的判断(图1)，此外，还应充分评估患者行ECTR的潜在风险和可能获益，合理ECTR能减少患者ICU住院日和住院费用。HD适用于清除分布容积低、蛋白结合率低、分子量小及内源性清除少的毒物，并能纠正危及生命的酸碱失衡，维持容量平衡，可用于大多数毒物中毒的救治。

图1 ECTR方案选择流程ECTR：体外血液净化治疗；VD：分布容积

1 Mowry JB，Spyker DA，Cantilena LR Jr，et al.2012 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)： 30th Annual Report.Clin Toxicol (Phila)，2013，51(10)：949-1229.

2 Ghannoum M，Nolin TD，Lavergne V，et al.Blood purification in toxicology： nephrology’s ugly duckling.Adv Chronic Kidney Dis，2011，18(3)：160-166.

3 Lavergne V，Nolin TD，Hoffman RS，et al.TThe EXTRIP (EXtracorporeal TReatments In Poisoning) workgroup： guideline methodology.Clin Toxicol (Phila)，2012，50(5)：403-413.

4 Isbister GK，Balit CR，Whyte IM，et al.Valproate overdose： a comparative cohort study of self poisonings.Br J Clin Pharmacol，2003，55(4)：398-404.

5 Bismuth C，Gaultier M，Conso F.Medullary aplasia after acute colchicine poisoning.20 cases.Nouv Presse Med，1977，6(19)：1625-1629.

6 Sivilotti ML，Juurlink DN，Garland JS，et al.Antidote removal during haemodialysis for massive acetaminophen overdose.Clin Toxicol (Phila)，2013，51(9)：855-863.

7 Hart TB，Nevitt A，Whitehead A.A new statistical approach to the prognostic significance of plasma paraquat concentrations.Lancet，1984，2(8413)：1222-1223.

8 Atkins D，Best D，Briss PA，et al.Grading quality of evidence and strength of recommendations.BMJ，2004，328(7454)：1490.

9 Prichard S，Chirito E，Chang T，et al.Microencapsulated charcoal hemoperfusion： a possible therapeutic adjunct in digoxin toxicity.J Dial，1977;1(4)：367-377.

10 Sikma MA，van den Broek MP，Meulenbelt J.Increased unbound drug fraction in acute carbamazepine intoxication： suitability and effectiveness of high-flux haemodialysis.Intensive Care Med，2012，38(5)：916-917.

11 Roberts DM，Buckley NA.Enhanced elimination in acute barbiturate poisoning-a systematic review.Clin Toxicol (Phila)，2011，49(1)：2-12.

12 Matzke GR.Status of hemodialysis of drugs in 2002.J Pharm Pract,2002,15(5)：405-418.

13 Decker BS，Kays MB，Chambers M，et al.Vancomycin pharmacokinetics and pharmacodynamics during short daily hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(11)：1981-1987.

14 Martín-Reyes G，Toledo-Rojas R，Torres-de Rueda，et al.Haemodialysis using high cut-off dialysers for treating acute renal failure in multiple myeloma.Nefrologia，2012，32(1)：35-43.

15 Bammens B，Evenepoel P，Verbeke K，et al.Removal of the protein-bound solute p-cresol by convective transport： a randomized crossover study.Am J Kidney Dis，2004，44(2)：278-285.

16 Ronco C，Breuer B，Bowry SK.Hemodialysis membranes for high-volume hemodialytic therapies： the application of nanotechnology.Hemodial Int，2006，10(Suppl 1)：S48-S50.

17 Kawasaki C，Nishi R，Uekihara S，et al.Charcoal hemoperfusion in the treatment of phenytoin overdose.Am J Kidney Dis，2000，35(2)：323-326.

18 Stadlbauer V，Krisper P，Aigner R，et al.Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure.Crit Care，2006,10(6)：R169.

19 Krisper P，Stauber RE.Technology insight： artificial extracorporeal liver support--how does Prometheus compare with MARS? Nat Clin Pract Nephrol，2007，3(5)：267-276.

20 Vienken J，Christmann H.How can liver toxins be removed? Filtration and adsorption with the Prometheus system.Ther Apher Dial，2006，10(2)：125-131.

21 Jha S，Waghdhare S，Reddi R，et al.Thyroid storm due to inappropriate administration of a compounded thyroid hormone preparation successfully treated with plasmapheresis.Thyroid，2012，22(12)：1283-1286.

22 de Pont AC.Extracorporeal treatment of intoxications.Curr Opin Crit Care，2007，13(6)：668-673.

23 Khan E，Huggan P，Celi L，et al.Sustained low-efficiency dialysis with filtration (SLEDD-f) in the management of acute sodium valproate intoxication.Hemodial Int，2008，12(2)：211-214.

24 Roberts DM，Dawson AH，Senarathna L，et al.Toxicokinetics，including saturable protein binding，of 4-chloro-2-methyl phenoxyacetic acid (MCPA) in patients with acute poisoning.Toxicol Lett，2011，201(3)：270-276.

25 Harder JL，Heung M，Vilay AM，et al.Carbamazepine and the active epoxide metabolite are effectively cleared by hemodialysis followed by continuous venovenous hemodialysis in an acute overdose.Hemodial Int，2011，15(3)：412-415.

26 Shalkham AS，Kirrane BM，Hoffman RS，et al.The availability and use of charcoal hemoperfusion in the treatment of poisoned patients.Am J Kidney Dis，2006，48(2)：239-241.

27 Laleman W，Wilmer A，Evenepoel P，et al.Effect of the molecular adsorbent recirculating system and Prometheus devices on systemic haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure.Crit Care，2006，10(4)：R108.

28 Kan G，Jenkins I，Rangan G，et al.Continuous haemodiafiltration compared with intermittent haemodialysis in the treatment of methanol poisoning.Nephrol Dial Transplant，2003，18(12)：2665-2667.

29 Roberts DM，Buckley NA.Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology： clinical applications.Clin Pharmacokinet，2007，46(11)：897-939.

30 Kim Z，Goldfarb DS.Continuous renal replacement therapy does not have a clear role in the treatment of poisoning.Nephron Clin Pract，2010,115(1)：c1-c6.

31 Ghannoum M，Yates C,Galvao TF,et al.Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning:systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup.Clin Toxicol (Phila),2014,52(10)：993-1004.

32 Zhang HT，Qiao BP,Liu BP，et al.Study on the treatment of acute thallium poisoning.Am J Med Sci,2014,347(5)：377-381.

33 Barrueto F，Meggs WJ，Barchman MJ.Clearance of metformin by hemofiltration in overdose.J Toxicol Clin Toxicol，2002，40(2)：177-180.

34 季大玺，龚德华，徐斌，等.序贯性血液净化治疗重度毒鼠强中毒的研究.肾脏病与透析肾移植杂志，2003,12(2)：106-111.

35 龚德华，季大玺.枸橼酸三钠抗凝在血液净化中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12(3)：286-289.

(本文编辑 书 实)

Extracorporeal treatments for poisoning

HEQunpeng,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDisease，JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Poisoning is a significant public health problem. In severe cases,extracorporeal treatments (ECTRs) may be required to prevent or reverse major toxicity. Available ECTRs include intermittent hemodialysis,sustained low-efficiency dialysis,intermittent hemofiltration and hemodiafiltration,continuous renal replacement therapy,hemoperfusion,therapeutic plasma exchange,exchange transfusion,peritoneal dialysis,albumin dialysis,cerebrospinal fluid exchange,and extracorporeal life support. The aim of this article was to provide an overview of the technical aspects,as well as the potential indications and limitations of the different ECTRs used for poisoned patients.

poisoning extracorporeal treatments hemodialysis

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-05-14