还原剂在药物合成领域中的应用

2015-06-09 19:20刘广益
天津药学 2015年6期
关键词:羰基还原剂中间体

刘广益

(天津市泰荣化学品贸易有限公司,天津 300042)



还原剂在药物合成领域中的应用

刘广益

(天津市泰荣化学品贸易有限公司,天津 300042)

本文综述了各类型还原剂于药物合成领域中在不饱和烃、羰基化合物、羧酸及其衍生物和硝基化合物中的应用情况,总结了不同类型的还原剂对不同药物基团的选择性还原,可为今后在药物合成领域中还原剂的选择提供借鉴。

药物合成,还原剂,选择性还原

还原反应是药物合成中应用较多的反应类型,还原剂的种类也是多种多样,本文针对不同还原剂在不同类型药物合成中的应用进行总结,以期为今后药物合成领域中还原剂的使用提供借鉴。

1 还原剂在不饱和烃药物合成中的应用

该类反应广泛采用的是催化氢化法。烯、炔易于催化加氢,且具有较好的官能团选择性,最常用的为金属镍、钯、铂等。柳青等[1]将中间体5与10%钯炭,在常温常压条件下通氢气合成鲁拉西酮的中间体6,该反应的产率达99%。刘德秀等[2]在地钱素研究中,采用Pd/C作催化剂,将中间体13双键催化氢化,产率达93.2%。以上证明钯炭具有非常高的催化效率。林德拉催化剂可选择性的将炔键还原至烯键,而烯键不被还原,见图1。

图1 盐酸鲁拉西酮中间体6的合成

俞伊莎等[3]采用林德拉催化剂在-10℃条件下通入氢气,合成全反式番茄红素的中间体7,产率达93.6%,见图2。

图2 全反式番茄红素中间体7的合成

芳烃也可被Pd/C还原,姜大炜等[4]在盐酸帕洛诺司琼中间体2的合成中利用钯炭,在温度85 ℃条件下将萘甲酸催化加氢,方法简单,效果较好。胡延磊等[5]利用Pd/C,对雷美替胺的中间体2进行脱卤氢解,取得良好效果,见图3。

图3 盐酸帕洛诺司琼中间体2的合成

2 还原剂在羰基化合物中的应用

醛、酮类化合物是药物合成中重要的中间体,很容易还原为相应的醇或烷烃,羰基因此成为了重要的结构修饰位点。该类反应包含许多经典反应,比如Clemmensen反应、黄鸣龙反应、Oppenauer反应等。

2.1 还原烃化 Clemmensen还原反应是以锌汞齐作还原剂,将羰基在强酸性条件下还原成相应的烃,反应条件温和易控,是药物合成中常被采用的方法。张鑫等[6]在2,7-二溴芴的合成中,采用浓盐酸与锌汞齐存在下,对反应条件进行一定的优化,取得了非常好的效果,见图4。唐百达等[7]采用锌汞齐为还原剂,控制温度不超过20 ℃,将18β-甘草次酸的11位羰基还原,分子中的双键与羧基不受影响,由此证明锌汞齐对羰基还原具有较高的选择性。陈兰等[8]对甘草次酸结构改造时,采用上述类似方法,得到收率较高的产物,取得理想的效果,见图5。

图4 2,7-二溴芴的合成

图5 11-脱氧甘草次酸甲酯的合成

Wolf-Kishner-黄鸣龙反应也广泛地被用于羰基还原,该反应还原剂为强碱性,并且在较高温度下进行,弥补了Clemmensen反应的缺陷,可用于对酸不耐受的吡啶、呋喃类衍生物的反应。毛泽伟等[9]在2-苄基取代苯并呋喃衍生物合成反应中,采用黄鸣龙还原方法对中间体1的羰基还原,产率达65%,并在探索最佳还原条件时发现,温度高于130 ℃时,效果较好,见图6。

图6 2-苄基取代苯并呋喃衍生物中间体2的合成

NaBH4也广泛用于羰基还原成烃基的反应,田野等[10]利用NaBH4与三氟乙酸做还原剂,将维拉佐酮中间体11的羰基还原,分子中的双键以及氰基均未被还原。该还原剂选择性好,效率高,见图7。胡延磊[5]利用NaBH4将雷美替胺中间体8还原成相应的胺,见图8。

图7 维拉佐酮中间体12的合成

图8 雷美替胺有关物质中间体9的合成

2.2 还原醇化 醛酮可被多种还原剂还原成醇,常用的还原剂有氢化铝锂、硼氢化钾(钠、锂)。氢化铝锂还原性强,选择性较差,主要被用于羧基的还原。硼氢化物活性较弱,选择性较好,对分子中双键、氰基、亚胺等均不影响,在药物合成领域中得到广泛应用。郑晓红等[11]在环巴胺类似物的研究中,将同一原料用硼氢化钠与四氢铝锂还原,得到了两种不同产物。原料介芬胺分子中含有α,β-烯酮结构,用四氢铝锂做还原剂时,得到α,β双键与羰基一同被还原为羟基的化合物4。应用硼氢化钠作还原剂,在80 ℃条件下可将α,β双键氢化还原,而将羰基还原为醇,得到产物3。然而,吴酮等[12]在贝美前列素的合成时,中间体4中同样含有α,β-烯酮结构,但是α,β双键未被还原。该方法是在温度20 ℃条件下,将中间体4、4A分子筛粉末和含水量为0.2%的DCM剧烈搅拌下加入NaBH4,并滴入微量水(约100 μl)催化。由上述对含有α,β-烯酮结构的化合物还原可知,还原产物的不同不仅取决于还原剂的种类,还与温度等反应条件有关,见图9。

图9 贝美前列素中间体5的合成

杨智麟等[13]在研究安莎霉素类天然产物reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚合成时,将中间体6采用三氟乙酸酐为还原剂,将醛基还原为羟基,产率达84%。王玲婷等[14]用的是NaBH4和NaOH,在乙醇中将吡咯季胺盐中间体2的醛基还原为羟基,见图10。郝晨洲等[15]在依折麦布有关物质合成中,利用BH3-Me2S将中间体2的羰基还原为醇。吴家权等[16]在卡巴拉汀中间体2的合成中,利用硼酸三甲酯与硼烷四氢呋喃络合物,将中间体3的羰基还原为羟基,见图11。马秀玲等[17]将4-甲基苯乙酮在CuO-NiO-MnO2/SiO2铜基还原剂上进行氢化,制成1-(4-甲基苯基)乙醇。

图10 新型吡咯季胺盐中间体3的合成

图11 卡巴拉汀中间体2的合成

3 还原剂在羧酸及其衍生物中的应用

羧酸及其衍生物具有较高的氧化态,易被还原成醛,并可进一步被还原为醇。陈新利等[18]在做苹果酸阿莫曲坦有关物质合成时,采用LiAlH4作还原剂,将中间体3的酯基还原为羟基,收率为89.25%,见图12。姜艳等[19]在做(4R,5R)-1,3-二氧戊环-2,2-二苯基-4,5-二-[亚甲基-N,N′-(1-甲基-4-羟基苯甲醛)]的中间体3合成时,采用LiAlH4将中间体2的酰胺基团还原为胺。

4 还原剂在硝基化合物中的应用

王斐等[20]在Pd/C催化氢化芳香族硝基化合物、伊燕振等[21]在做氨基嘧啶类合成时,将中间体6在10%钯炭催化氢化作用下,制得中间体7,见图13。黄道伟等[22]与刘刚等[23]也利用Pd/C,在氢气中将硝基还原成胺。

图13 4-苯基-2-氨基嘧啶类中间体7的合成

该类反应还可用活泼金属作还原剂,张广燕等[24]在合成克里唑替尼中间体5时,采用了FeCl3作还原剂,收率达98%。万仁贵等[25]在合成联苯四氮唑沙坦中间体2时,利用铁粉作还原剂,产率达97.9%,见图14。解小帅等[26]在地氯雷他定酰胺衍生物研究中,利用SnCl2将中间体3的硝基还原为胺。

图14 联苯四氮唑沙坦中间体2的合成

含硫化合物可用于硝基还原剂,该类还原剂一般在碱性条件下使用。胡金星等[27]在半富马酸喹硫平中间体3的合成中采用Na2S作还原剂。将Na2S溶液与NaOH在55 ℃搅拌条件下,滴加重氮盐酸盐溶液,制得中间体3,见图15。

图15 半富马酸喹硫平中间体3的合成

5 展望

随着药物合成领域的不断发展,具有高活性、高选择性的还原剂也相继被开发出来,人们在经典的还原剂基础上进行不断的改进,相信在预期的未来能够根据各反应类型开发出效率高、副产物少、操作易控的还原剂,来满足药物合成需要。

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2015-04-27

TQ463

A

1006-5687(2015)06-0054-03

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