结直肠癌术后化疗患者认知功能及相关影响因素分析

仝太山 兰光华 唐小伟

结直肠癌术后化疗患者认知功能及相关影响因素分析

仝太山1兰光华2唐小伟3

目的 研究结直肠癌术后化疗患者认知功能损害特征及相关影响因素。方法选择98例结直肠癌术后化疗患者（研究组）和50例健康对照者（对照组）进行韦氏成人智力量表中国修订版（WAIS-RC）、临床记忆量表（CMS）、连续操作测验软件（CPT）、HR成套测验、威斯康星卡片分类测验软件（WCST）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、多维疲劳问卷（MFI）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）等量表的评定。结果研究组WAIS、CMS、CPT、HR成套测验、WCST中的部分神经心理学测验得分较对照组差（P＜0.05）。研究组中，53.06%的患者存在抑郁症状，57.14%的患者存在焦虑症状，73.47%的患者存在睡眠障碍。研究组SDS、SAS、MFI以及PSQI总分与WAIS、CMS、CPT、HR成套测验、WCST中的部分神经心理学测验得分存在相关性（P＜0.05）。结论结直肠癌术后化疗患者存在一定的认知功能损害和心理问题，两者之间存在一定关系。

结直肠癌 化疗 认知功能 抑郁 睡眠质量

结直肠癌是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤之一［1］。化疗脑（chemo-brain）又称为化疗相关认知损害（chemotherapy induced cognitive impairment）是目前公认的恶性肿瘤经典化疗方案中的不良反应［2］。追溯至上世纪80年代，Silberfarb PM及其同事研究报道了化疗能够引起肿瘤患者的认知功能损害［3］。但至目前为止，化疗对患者认知功能损害特点的研究仍然不足。本研究采用神经认知心理学测验对结直肠癌术后化疗患者认知功能的损害特点及相关影响因素进行研究并讨论，希望对结直肠癌术后化疗患者的认知功能损害特点能有更多了解，为患者术后认知功能的康复以及生存质量的改善等提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 经临床诊断确诊为结直肠恶性肿瘤，并于2014年1月～10月在江南大学附属医院肿瘤内科进行术后6周期化疗结束后1周内的患者98例。入选标准：（1）经过病理诊断确诊为结直肠恶性肿瘤患者，病理分型不限；（2）首次予规范化的联合方案化疗；（3）卡式功能状态（Karn of sky Performance Status，KPS）评分≥60分；（4）年龄≤70岁；无特异性神经系统症状和体征，视力和听力正常，能理解问卷内容且正常交流，所有患者均签署知情同意书。排除标准：（1）新辅助化疗患者；（2）原发性结直肠癌有脑转移者或其他肿瘤转移至结直肠的肿瘤患者；（3）既往或者现在患有神经系统疾病；（4）糖尿病、高血压、心脏病等慢性疾病患者；（5）使用阿片类止痛剂、抗焦虑抑郁剂等影响脑功能药物，酒精依赖，检查不合作及未能完成者。对照组来自本院肿瘤内科住院患者的家属和部分本院医务人员，体格检查健康，无视力和听力障碍，无肢体功能活动障碍以及中枢神经系统疾病。最终入选健康对照组50例。其中研究组男性50例，女性48例，平均年龄（57.55±10.61）岁，平均教育年限（5.83 ±2.78）年；健康对照组男性25例，女性25例，平均年龄（56.30±9.63）岁，平均教育年限（6.53±3.53）年。两组在性别构成、年龄结构、教育年限方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），表明两组研究对象之间具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 主要测验工具及量表 包括韦氏成人智力量表中国修订版（Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China，WAIS-RC）［4］、临床记忆量表（Clinical Memory Scale，CMS）［5］、连续操作测验软件（Continuous Performance Test，CPT）［6］、HR成套测验（Halstead Reitan Test Battery）［7］、威斯康星卡片分类测验软件（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）［8］、抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）［9］、焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）［10］、多维疲劳问卷（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）［11］、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［12］，PSQI＞7分为睡眠质量差。

1.2.2 测验方法 神经心理学测验包括：（1）数字广度-倒背、数字符号、连线测验A型（TMT-A）、连续操作测验测量注意力；（2）采用数字广度-顺背、无意义图形再认、联想学习测量记忆力；（3）采用词语流畅性测验、连线测验B型（TMT-B）、威斯康星卡片分类测验测量执行功能。抑郁自评量表、焦虑自评量表、多维疲劳问卷、匹兹堡睡眠质量指数量表测量研究组抑郁、焦虑、疲乏、睡眠质量等相关心理影响因素。测试选择在早晨安静环境中进行，约1.5 h，由同一经过专业培训的精神科主治医生进行。

1.2.3 统计学分析 采用SPSS16.0软件包进行统计分析。数据中的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，各个定量指标组间差异性比较时，先采用Kolmogorov-Smimov法检验定量资料正态性，如符合正态分布采用独立样本t检验，如不符合正态性分布，经转换后使其符合正态性后再行检验；变量间相关分析采用Pearson或Spearman相关分析等，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经认知心理学测验结果 研究组与对照组相比：除数字广度-倒背／顺背、WCST正确数和分类数外，其余神经认知测验结果比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组神经心理学测验结果比较（±s）

表1 两组神经心理学测验结果比较（±s）

认知测验研究组（n＝98）对照组（n＝50）t值P值注意数字广度-倒背5.24±1.37 5.75±1.26 1.571 0.257数字符号58.58±14.62 78.90±9.86 3.085 0.009 TMT-A 36.73±14.22 28.80±6.13 2.564 0.013 CPT正确数25.76±3.02 30.95±1.73 2.771 0.010记忆数字广度-顺背9.19±1.02 9.75±1.17 0.875 0.917无意义图形再认16.18±7.44 22.30±5.96 2.615 0.034联想学习9.91±2.80 19.68±2.73 2.485 0.016执行功能TMT-B 98.89±14.25 74.35±16.61 4.650 0.016 VF 14.73±3.53 19.45±2.80 6.309 0.002 WCST总测验次数55.52±12.47 45.95±4.21 2.249 0.018正确数24.94±0.35 25.00±0.00 0.102 0.956持续错误数21.55±10.84 11.75±3.09 2.537 0.013随机错误数15.03±7.51 9.20±2.69 2.693 0.011分类数4.97±0.17 5.00±0.00 0.101 0.918

2.2 研究组抑郁和焦虑水平 无抑郁情绪患者46例（46.94%），有抑郁情绪患者52例（53.06%）；无焦虑患者42例（42.87%），有焦虑患者56例（57.14%）；同时伴有焦虑和抑郁情绪患者为40例（40.81%），伴抑郁患者中轻、中、重度抑郁者分别为31例（31.63%）、18例（18.37%）、3例（3.06%）；伴焦虑患者中轻、中、重度焦虑者分别为37例（37.76%）、16例（16.33%）、3例（3.06%）。

2.3 研究组疲乏水平 研究组MFI总分及各因子情况见表2。

表2 研究组MFI得分

2.4 研究组睡眠质量 研究组PSQI得分范围为3～19分，其中睡眠质量差为72例（73.47%）。研究组与国内常模［13］比较，仅催眠药物因子分差异无统计学意义（P＞0.05），其余总分及各项因子分均高于国内常模（P＜0.05）。见表3。

表3 研究组PSQI得分与国内常模比较（±s）

表3 研究组PSQI得分与国内常模比较（±s）

PSQI研究组（n＝98）常模（n＝112）t值P值睡眠质量9.91±3.47 3.88±2.52 15.556 0.000 1.46±0.67 0.63±0.68 11.048 0.000入睡时间1.75±0.94 0.70±0.86 9.906 0.000睡眠时间1.26±0.98 0.70±0.58 5.147 0.000睡眠效率1.95±1.03 0.15±0.47 15.632 0.000睡眠障碍1.78±0.55 0.90±0.44 14.214 0.000催眠药物0.10±0.49 0.06±0.24 0.726 0.470日间功能障碍1.61±0.85 0.73±0.83 9.294 0.000总分

2.5 研究组认知功能测验与SDS、SAS、MFI、PSQI的相关性分析 TMT-A、TMT-B、WCST总测验次数、持续错误数、随机错误数与SDS、SAS、MFI以及PSQI总分呈正相关（P＜0.05）；数字广度-倒背、数字符号、CPT正确数、数字广度-顺背、无意义图形再认、联想学习、VF与SDS、SAS、MFI以及PSQI总分呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表4 研究组认知功能测验与SDS、SAS、MFI、PSQI的相关性（r）

3 讨论

化疗相关认知损害的定义是患者在化疗中或化疗后注意、记忆、学习、推理能力、执行、集中和空间感的损害［13］。研究发现接受辅助化疗后，患者的额叶、扣带回、海马旁回和楔前叶区等大脑区域体积发生变化，而这些区域与注意、集中和视觉记忆能力有关［13］。神经认知功能主要包括注意、记忆和执行功能等［14］。

注意是指心理认知对一定事物的指向，并不是某个单一脑区的特性［14］。本研究中选用的数字符号测验及连线测验A主要检测人类注意功能中的视知觉运动速度，均为计时性测验；连续操作测验可评定注意功能中选择和保持能力。本研究发现结直肠癌术后化疗患者较对照组在数字符号、连线测验A、连续操作测验正确数上成绩均较差，提示直肠癌术后化疗患者存在注意功能障碍。记忆的定义是指个体对其经验的识记、保持和再现（回忆和再认），是信息的输入、编码、储存和提取［14］。数字广度顺背测验主要与瞬时记忆有关［15］，本研究结果表明研究组化疗早期瞬时记忆成绩下降，但无明显统计学差异；能够反映短时记忆的无意义图形再认及联想学习成绩低于对照组，提示研究组化疗后存在较为广泛的记忆力损害。有研究表明记忆与内侧颞叶皮质、边缘系统尤其是海马结构关系密切［16］，提示化疗后患者可能存在不同程度的中枢神经系统损伤。

执行功能反映大脑的额叶功能［14］。执行功能障碍会影响注意和记忆［17］。WCST分类测验是反映执行功能的经典范式［8］，WCST各项成绩的下降是结直肠癌患者化疗后额叶受损的可能证据之一。与对照组相比，持续错误数差异可以反映研究组出现认知转移障碍以及执行功能的控制能力和灵活性下降。随机错误数的数目增加提示研究组难以集中注意力或者出现思维混乱。分类数测验提示研究组主动性下降、多样性概念产生困难。连线测验B型和WCST分类测验一样可反映执行功能中的抑制控制和定势转移，词语流畅性测验反映记忆过程中调用的能力，以上二者的结果均出现了较大变化，同样提示研究组执行功能受到损害。研究认为执行功能与额叶-纹状体环路紧密相关［18］，依赖整个环路信息传导的完整性，任意环路部位有损害都可能导致大脑的执行功能障碍［19］，本研究提示术后化疗患者额叶-纹状体环路功能可能存在障碍。

本研究也初步探讨了结直肠癌术后化疗患者的心理生理状态及认知功能障碍的影响因素，发现化疗患者存在普遍的焦虑、抑郁情绪，睡眠障碍及疲劳感，而认知功能与抑郁焦虑情绪、癌因性疲乏以及睡眠障碍等因素存在相关性。

本次调查显示结直肠癌术后化疗患者存在抑郁或焦虑情绪分别为53.06%、57.14%，而抑郁焦虑共病患者达到40.81%，表明结直肠肠癌化疗患者中普遍存在抑郁、焦虑等不良情绪。恶性肿瘤的诊疗过程，尤其是疾病生存期等问题使患者产生较大心理压力，化疗药物的各种毒副作用也影响了患者心身健康。患者在术后的化学治疗过程中产生心理应激反应，出现抑郁、焦虑等不良情绪，大脑中多巴胺神经元投射前额皮层次数频繁增多导致多巴胺消耗严重，损害了认知功能［20］。

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一种主观感觉的乏力或疲惫，包含了体力和脑力疲劳，呈持续性和普遍性，与癌症本身以及影响生理功能的癌症治疗有关［21］。本研究结果显示在结直肠癌化疗患者中普遍存在疲乏感明显现象，活动减少在疲乏因素中最为明显。化疗患者的疲乏可以导致大脑海马内神经内分泌因子浓度的升高或降低，减少突触间的信息传递，从而导致认知功能损害［22］。一些研究也同样证实化疗患者的认知功能与癌因性疲乏存在相关性，适量的运动能促进学习记忆能力［23］，在睡眠质量的调查中显示有72例（73.47%）存在睡眠障碍，其中入睡时间、睡眠效率、日间功能障碍得分较常模差异明显，催眠药物得分最低，而睡眠效率得分最高。睡眠障碍会诱导异常基因发生改变，影响神经递质的正常分泌状态，导致大脑内海马及新皮层组织结构损伤，神经传导过程出现改变，从而导致认知功能损害［24］。结合相关性研究结果，结直肠癌化疗患者的认知功能与睡眠质量具有相关性，睡眠质量较差的患者也往往受到认知功能损害的影响。

化疗对患者认知功能的影响值得关注。本研究仅为结直肠癌化疗后早期认知功能的观察，可以认为在注意、记忆、执行功能方面，化疗对中枢神经系统的认知功能造成不良影响。患者的抑郁、焦虑、疲乏以及睡眠质量与神经认知心理学测验存在相关性，可能影响化疗后患者认知功能损害。目前，对于化疗相关认知功能损害程度以及影响因素仍有待进一步分析，国内外相关研究仍处于初级阶段，但也渐渐得到重视，成为近年来的研究热点之一，随着一些新的技术如正电子发射型计算机断层显像（PET）以及功能性磁共振的应用，化疗相关认知功能损害的研究必将越来越深入。

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A study of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy．

TONG Taishan，LAN Guanghua，TANG Xiaowei．
Department of Clinical Psychology，Affiliated Hospital Jiangnan，University（Wuxi No．4 People＇s Hospital），Wuxi 214062，China

Objective To explore the impairment characteristics of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy.MethodsA total of 98 patients with colorectal cancer after chemotherapy in study group and 50 healthy people in control group were assessed with Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China（WAISRC），Clinical Memory Scale（CMS），Continuous Performance Test（CPT），Halstead Reitan Test Battery，Wisconsin Card Sorting Test（WCST），Self-rating Depression Scale（SDS），Self-rating Anxiety Scale（SAS），Multidimensional Fatigue Inventory（MFI），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）.ResultsSome neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCST in study group were significantly worse than those in control group（P＜0.05）.There were 53.06%patients with depressive symptoms，57.14%patients with anxiety symptoms and 73.47%patients with sleep disorder in study group.In study group，the neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCS Twere significantly related with the total scores of SDS，SAS，MF Iand PSQI（P＜0.05）.ConclusionsThere are some cognitive function impairments andmental problems in patientswith colorectal cancer after chemotherapy and they are related with each other.

Colorectal cancer Chemotherapy Cognition function Depression Sleep quality

R735.3

A

2095－9346（2015）－06－0429－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.009

2015－05－11）

（

2015－09－03）

1.214062 江苏无锡，江南大学附属医院无锡第四人民医院 2.苏州大学附属第一医院 3.江苏省扬州五台山医院