二甲双胍联合甘精胰岛素治疗晚期糖尿病肾病空腹血糖的疗效观察



二甲双胍联合甘精胰岛素治疗晚期糖尿病肾病空腹血糖的疗效观察

蒲素

(四川大学望江医院内分泌科，四川成都610041)

【摘要】目的:观察二甲双胍联合甘精胰岛素治疗晚期糖尿病肾病空腹血糖的疗效及安全性。方法: 53例门诊及住院晚期糖尿病肾病患者随机分为甘精胰岛素治疗组(对照组)和二甲双胍联合甘精胰岛素治疗组(二甲双胍治疗组)，所有病人均给予低盐、低脂、低蛋白及优质蛋白、糖尿病饮食，糖尿病教育，降压治疗，所有病人均维持原慢性肾功能不全的药物治疗，对照组使用甘精胰岛素控制空腹血糖，二甲双胍组在甘精胰岛素治疗基础上加用二甲双胍850 mg，1次/d，全部病例观察3个月。结果: 3个月后二甲双胍治疗组与对照组相比，具有更好的空腹血糖和糖化血红蛋白，更少的胰岛素用量和低血糖，(P＜0.05)，而两组的血乳酸水平和肾功能指标无差别(P＞0.05)。结论:二甲双胍联合甘精胰岛素治疗有助于稳定晚期糖尿病肾病患者的空腹血糖，短期使用安全有效。

【关键词】晚期糖尿病肾病;二甲双胍;甘精胰岛素;空腹血糖

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症，现在的研究认为糖尿病肾病(DN)是一种炎症性疾病。糖尿病肾病患者因血中CRF、TNF-α等炎症因子的升高干扰了糖代谢，常常导致其空腹血糖升高，不利于整体血糖水平的稳定［1-2］。而单纯使用长效胰岛素控制空腹血糖又往往因为晚期糖尿病肾病患者肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长而不易掌握恰当的胰岛素用量从而导致低血糖的产生，不利于肾功能的保护［3］。本研究通过对空腹血糖升高的晚期糖尿病肾病患者采用二甲双胍联合长效胰岛素治疗，观察其空腹血糖和糖化血红蛋白，胰岛素用量以及血乳酸、eGRF等，以探讨二甲双胍联合使用长效胰岛素控制晚期糖尿病肾病患者升高的空腹血糖的安全性和有效性。

1　资料与方法

1.1研究对象

2013年8月至2014年3月来我院门诊及住院治疗的晚期糖尿病肾病患者共53例，所有患者诊断标准均符合1999年WHO的2型糖尿病诊断标准和《中国糖尿病指南》中关于晚期糖尿病肾病的分期诊断标准。所有病例排除感染性疾病、肝功异常、急性心脑血管并发症、急性糖尿病并发症、恶性肿瘤、结缔组织病及创伤等。所有患者均知情同意。

1.2分组及治疗

53例患者随机分为甘精胰岛素治疗组(对照组)26例和二甲双胍联合甘精胰岛素治疗组(二甲双胍治疗组)27例。其中，对照组男性18例，女性8 例;年龄62～75岁，平均(66.5±3.2)岁;病程12～17年，平均(14.8±2.6)年; ;二甲双胍治疗组男18例，女9例;年龄64～77岁，平均(67.1±3.7)岁;病程13～19年，平均(15.1±2.4)年;两组患者在年龄、性别、病程等一般资料的差异无统计学意义，具有可比性。两组患者在给予低盐、低脂、低蛋白及优质蛋白、糖尿病饮食，糖尿病教育，降压治疗及维持原慢性肾功能不全的药物治疗基础上，甘精胰岛素治疗组(对照组)使用1次/d甘精胰岛素(赛诺菲-安万特公司，商品名:来得时)，睡前注射;二甲双胍联合甘精胰岛素治疗组(二甲双胍治疗组)在使用1次/d甘精胰岛素基础上联合二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，商品名:格华止)850 mg，1 次/d，睡前服用。两组患者都根据空腹血糖水平调整甘精胰岛素用量，同时观察低血糖，血糖＜3.9 mmol/L为低血糖，＜2.8 mmol/L为严重低血糖。

1.3方法

禁食12 h，次晨空腹抽取静脉血，用OLYMOUS全自动生化仪酶法检测空腹血糖、血肌酐，用奥康AC6601糖化血红蛋白分析仪离子交换液相层析法检测糖基化血红蛋白，用LT-1710掌上型血乳酸分析仪氧化酶-电极法检测血乳酸。

eGRF值通过eGRF计算器获得，该计算器采用的是北大医院2006年基于MDRD公式上的中国人群的校正公式。

1.4统计学分析

2　结果

2.1两组治疗前后空腹血糖和糖化血红蛋白变化比较

两组治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白与治疗前比较均降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，且二甲双胍组改善情况优于对照组，两组比较差异有统计学意义，见表1。

2.2两组治疗前后eGRF和血乳酸变化比较

两组治疗后eGRF及血乳酸水平与治疗前比较差异无统计学意义(P﹥0.05)，且治疗后二甲双胍组eGRF及血乳酸水平与对照组接近，两组比较差异无统计学意义(P﹥0.05)，见表2。

表1　两组治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白变化比较(±s)

表1　两组治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白变化比较(±s)

* P＜0.05，与同组治疗前比较; # P＜0.05，与对照组比较。

组别空腹血糖(mmol/L)治疗前　　治疗后糖化血红蛋白(HbA1c％)治疗前　　治疗后对照组　10.81±1.52　8.32±1.41*　9.05±1.52　7.93±1.47*二甲双胍组　11.44±1.73　7.35±1.39* #　8.87±1.64　7.26±1.34*#

表2　两组治疗前后eGRF和血乳酸变化比较(±s)

表2　两组治疗前后eGRF和血乳酸变化比较(±s)

P﹥0.05，与同组治疗前比较及与对照组比较。

组别　eGRF (mL·min-1·［1.73 m2］-1)治疗前　　治疗后乳酸(mmol/L)治疗前　　治疗后对照组52.28±2.24　53.43±2.09　1.2±0.1　1.1±0.2二甲双胍52.57±1.76　53.12±1.47　1.3±0.2　1.2±0.1

2.3两组胰岛素用量及低血糖情况的比较

与对照组甘精胰岛素的平均用量(18.4±2.3)U相比，二甲双胍组甘精胰岛素的平均用量为(11.6±1.7)U，低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。相对于低血糖的不良事件，对照组共发生6例低血糖及1例严重低血糖，发生率为26.92％;治疗组出现低血糖3例，无1例严重低血糖，发生率为11.11％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

3　讨论

自1957年双胍类药物用于临床治疗糖尿病，至今已达60余年。临床曾用的双胍类药物包括正丁双胍、苯乙双胍和二甲双胍，目前使用的主要是二甲双胍。二甲双胍的临床使用发现其具有良好的降糖效果，除胃肠道反应外其低血糖事件和体重增加等不良反应少，患者接受度高;同时还可以和包括胰岛素在内的所有降糖药物联合使用［4］。除此之外，UKPDS研究还发现接受二甲双胍治疗的糖尿病人具有更低的糖尿病终点事件发生率、中风发生率、心肌梗塞发生率、全因死亡率，甚至在其后的10随访过程中该差别依然存在［5-6］。故近年二甲双胍受到国内外内分泌临床医生的重视和广泛使用，现已被各国糖尿病指南(如ADA、EASD等)推荐为无禁忌证情况下2型糖尿病的一线降糖药物［7-9］。而在合并了糖尿病肾病后如何使用二甲双胍，早期的研究者大多建议肾功能eGRF低于60 mL·min-1· ［1.73 m2］-1的糖尿病患者应禁用二甲双胍，因为此类药物多经由肾脏代谢，会加重肾脏负担，并有可能引起乳酸性酸中毒［10］。但最近几年，随着对二甲双胍作用更加深入的研究，2009年美国研究者Koro等［11］就发现即使肾功能中度受损的糖尿病肾病患者继续使用二甲双胍仍可以从该药物获益，同时其乳酸酸中毒事件并未增加，对肾功能也无影响。这一发现在随后更大规模的REACH研究中也得到证实［12］，研究认为肾eGRF在45～60 mL·min-1· ［1.73 m2］-1的糖尿病肾病患者在定期监测肾功能的情况下仍然可以继续使用二甲双胍。

本研究对肾功能中度受损(eGRF在50～60 mL·min-1·［1.73 m2］-1)的晚期糖尿病肾病患者使用二甲双胍联合甘精胰岛素治疗其升高的空腹血糖，结果显示患者空腹血糖及糖化血红蛋白的改善优于单独使用甘精胰岛素，且胰岛素的用量和低血糖事件的发生也更少;同时，接受二甲双胍联合甘精胰岛素治疗的糖尿病肾病患者其肾功能和乳酸水平也与单独使用甘精胰岛素的水平接近。结果显示这些患者从使用二甲双胍的治疗中获益，且未伴有肾功能的恶化和血乳酸的堆积，与国外研究者的研究结果一致［13］。因此，本研究提示可以使用二甲双胍联合甘精胰岛素治疗肾功能中度受损(eGRF 在50～60 mL·min-1·［1.73 m2］-1)的晚期糖尿病肾病患者升高的空腹血糖，短期使用安全有效。但是长期获益情况和能否更长时间的使用，以及eGRF更低的晚期糖尿病肾病使用二甲双胍的安全性和有效性则还需要进一步的研究。

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(学术编辑:郑倩)

网络出版时间: 2015-3-5 12∶47网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150305.1247.015.html

Effect observation of metformin combined with insulin glargine in treatment of late diabetic nephropathy

PU Su

(Endocrine Department，Wangjiang Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To observe the clinical efficacy and safety of the late diabetes nephropathy patients with metformin combined with insulin glargine treatment.Methods: Patients (53 cases)with late diabetic nephropathy from April 2013 to March 2014 in Wangjiang Hospital of Sichuan University were randomly divided into treatment group (27 cases)and control group (26 cases).Each group was given a diet and antihypertensive and chronic renal insufficiency therapy，while the control group with insulin glargin treatment and the treatment group with metformin combined with insulin glargine (metformin 850 mg，once a day，before bedtime).After the treatment for three months，the patients in two groups were compared with the dosage of insulin glargine，fasting blood sugar，glycosylated hemglobin，blood lactic acid，eGRF and hypoglycemia incidences.Results: The patients of pre-treatment and post-treatment self-reflection in the two groups had significant differences (P＜0.05); the improvement of fasting blood sugar，glycosylated hemglobin of patients in the treatment group was superior to those in the control group which also had less dosage of insulin glargine and hypoglycemia incidences(P＜0.05).The levels of blood lactic acid and eGRF of the patients in the two groups had no statically significant differences (P＞0.05).Conclusion: Metformin combined with insulin glargine treatment can be used in late diabetic nephropathy to control the raised fasting blood sugar which is safe and effective in short time period.

【Key words】Late diabetic nephropathy; Metformin; Insulin glargine; Fasting blood sugar

作者简介:蒲素(1975-)，女，四川西昌人，博士，副主任医师，主要从事内分泌疾病基础与临床研究。E-mail:1749215224@qq.com

基金项目:四川省卫生厅科研基金(100011);成都市卫生局科研基金(0905)

收稿日期:2014-09-26

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.01.15

【文章编号】1005-3697(2015)01-0064-04

【中图分类号】R587.1

【文献标志码】A