乙型肝炎病毒感染过程中的免疫应答

何佳奇 路立业 黄敦武

乙型肝炎病毒感染过程中的免疫应答

何佳奇 路立业 黄敦武

乙型肝炎病毒；固有免疫；特异性免疫

肝炎病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染给人类健康带来了严重的威胁。目前全球约有3.5亿的HBV感染者和约1.8亿的HCV感染者，约57%的肝硬化患者和78%的原发性肝癌患者和HBV或HCV慢性感染有关[1]。我国作为HBV感染的高发国家，研究HBV的每个致病环节至关重要，本文主要针对成人HBV感染过程中的免疫应答的现有研究进行综述，并探讨HBV和宿主免疫应答之间的动态关系。

HBV是嗜肝病毒科正嗜肝病毒属的一员。在电镜下观察，HBV感染者血清中存在3种形式的颗粒：大球形颗粒(Dane颗粒)、小球形颗粒和管形颗粒。大球形颗粒为完整的HBV颗粒，是病毒复制的主体；后两者为HBsAg组成的空心包膜，无传染性。HBV基因结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，复制过程非常特殊。在HBV感染的肝细胞核内有稳定的共价闭合环路DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，其复制过程中有一个反转录步骤，当HBV进入肝细胞后，HBV DNA进入细胞核形成cccDNA，然后以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，经过外膜包装后出胞完成复制过程[2]。

HBV感染的自然病程是复杂多变的，同时受到很多因素的影响，包括病毒因素(HBV基因型、病毒变异和病毒复制的水平)、宿主因素(性别、年龄、免疫状态)和其他外源性因素(同时感染其他嗜肝病毒或HIV、嗜酒等)。临床上HBV感染包括从症状不明显的肝炎到急性有症状的肝炎，甚至急性爆发型肝炎，从非活动性HBsAg携带状态到慢性肝炎、肝硬化等各种状况，有15%～40%的慢性HBV感染者会发展为肝硬化和晚期肝病[3]。母婴传播导致的新生儿HBV感染者，约90%会发展成为慢性感染，一般经历免疫耐受、免疫清除和非活动或低(非)复制阶段。而青少年和成人期感染HBV者，仅5%～10%发展成为慢性，一般无免疫耐受期[4]。本文综述内容主要针对成人感染HBV自然病程中的免疫应答。

1 急性HBV感染患者的免疫应答

Kupffer细胞是肝内一个非常庞大的细胞群，几乎占到肝细胞总数的15%[9]。在给HBV转基因小鼠注射一种肝脏特异性的疟疾病原株，大量的Kupffer细胞被激活，小鼠体内的疟原虫和HBV感染均得到一定的控制[10]。因此其在肝内固有免疫和诱导特异性免疫方面的作用不容小视。另外Kupffer细胞可以通过分泌细胞因子IFN-γ和趋化因子CXCL9、CXCV10来诱导HBV特异性T细胞的聚集和分化[11]。

在动物实验中，被HBV感染的黑猩猩体内至少90%的病毒是在肝脏损伤出现前被清除的。在给两只成年黑猩猩注入HBV血清后，猩猩体内的病毒DNA载量都在第8周达到高峰，然后迅速下降。而两只黑猩猩血清ALT在10～12周时才开始上升，分别在16周和21周达到高峰[19]。可见非溶细胞作用的病毒清除机制在宿主清除体内HBV病毒过程中占据着十分重要的作用。而且该实验还发现在急性HBV感染时，这种非溶细胞病毒清除机制也能有效控制HBV cccDNA。这种非溶细胞病毒清除机制则是宿主清除HBV的最理想状态，即在不损伤自身重要器官的同时清除体内的病毒。

1.2.4 B淋巴细胞和体液免疫 B淋巴细胞受HBV抗原刺激后，分化为浆细胞，产生大量特异性抗体，介导体液免疫应答，并通过分泌细胞因子，参与免疫调节[23]。虽然体液免疫也是一种非溶细胞免疫反应，其不同于非溶细胞病毒清除机制(可以清除肝细胞内病毒)，体液免疫只能清除循环中的HBV，而对肝细胞内的HBV无效。中和性抗体可以阻止病毒侵犯正常的靶细胞，HBV感染者体内的中和性抗体主要是抗HBsAg和抗PreS1，它们可以长期的控制自限性HBV感染者体内的痕量HBV，并保护这些宿主免于再次感染HBV。虽然抗HBsAg在感染的早期已经产生，但因中和大量的HBsAg，所以在感染早期不易被检测。普遍认为抗HBeAg和抗HBcAg没有中和作用，不能保护宿主再受侵犯。病毒抗原的中和抗体和非中和抗体都可以和吞噬细胞表面的Fc受体结合来调节这些吞噬细胞的抗原递呈能力。另外，抗HBsAg和抗PreS1还可以激活补体系统来参与宿主的免疫反应。但是大量免疫复合物的形成可以使部分HBV感染者出现肝外损伤，如急性乙型肝炎早期出现的血清病样表现，慢性乙型肝炎患者中发生的膜性肾小球肾炎伴肾病综合征、结节性多动脉炎等[24]。

2 慢性HBV感染患者的免疫应答

慢性HBV感染患者的免疫功能，特别是特异性T细胞的功能和数量都较正常人明显受损，Treg明显增多，抑制性免疫机制异常活跃。所以在多数患者体内存在持续的HBV复制，同时伴有肝组织中大量非特异性淋巴细胞侵润(这可能是慢性HBV感染者引起肝脏损伤的主要原因)，导致肝脏组织炎症及肝细胞坏死、再生，并逐渐出现肝纤维化等病理变化，仅有个别HBV感染者可以通过自身免疫清除体内的HBV，大多数患者都逐渐演变为终末期肝病。

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(2014-11-10 收稿 2014-12-25 修回)

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