高容量血液滤过治疗对脓毒性肾衰竭患者预后影响的meta分析

陈园园 方长太 查佳安 查君敬

高容量血液滤过治疗对脓毒性肾衰竭患者预后影响的meta分析

陈园园 方长太 查佳安 查君敬

目的 评价脓毒性肾衰竭患者使用高容量血液滤过(HVHF)治疗的安全性和有效性。方法收集2014年7月前发表的关于脓毒性肾衰竭患者HVHF治疗与标准容量血液滤过(SVHF)治疗比较的随机对照试验。以28 d病死率、ICU住院时间、器官功能恢复情况、不良事件发生情况作为评估指标。结果共纳入6项试验，1 295例患者。HVHF组与SVHF组在28 d病死率[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),P=0.92]、ICU住院时间[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),P=0.77]、升压药使用剂量、肾功能、呼吸系统恢复情况均无统计学差异，且HVHF治疗组在电解质紊乱、低体温发生等方面更常见。结论HVHF治疗脓毒性肾衰竭不比SVHF更安全有效，且有较多的不良事件发生。

血液滤过,；脓毒血症；急性肾功能衰竭；meta分析

运用连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)治疗脓毒血症合并肾衰竭已成为临床常规治疗方式之一。SSC指南中指出，在CRRT治疗中，其标准容量血液滤过(standard-volume hemofiltration,SVHF)剂量为20～25 mL/(kg·h)[1]。目前有研究[2]建议使用高容量血液滤过(high-volume hemofiltration,HVHF) 作为脓毒性肾衰竭的滤过治疗方式，HVHF治疗剂量达35 mL/(kg·h)以上。因其从理论上讲，HVHF能清除脓毒性肾衰竭患者过多的炎性介质和细菌毒素，改善免疫功能，稳定内环境及血流动力学[3]。但近年来，越来越多的临床研究对其提出质疑，其研究结果偏向于HVHF治疗不能明显改善脓毒性肾衰竭患者的预后。本研究针对近年来国内外发表的HVHF治疗脓毒性肾衰竭患者的随机对照研究进行meta分析，探讨HVHF能否改善脓毒性肾衰竭患者的预后。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略 通过在PubMed、万方数据库、Cochrane library、EMBase、维普中文数据库、中国期刊全文数据库检索，外文文献以“ hemofiltration,Sepsis,acute kidney failure”为检索词，中文文献以“血液滤过,脓毒血症,急性肾衰竭”等为检索词检索，采用人工筛选的方法筛选出相关文献，获取全文及统计数据，不全的数据与原作者联系予以补充。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 选取在2014年7月前在国内外杂志上公开发表关于脓毒性肾衰竭患者HVHF治疗与SVHF治疗的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，语种限定为中文或英文；HVHF治疗剂量>35 mL/(kg·h)；CRRT持续治疗时间>16 h;主要终点即28 d预后。

1.2.2 文献排除标准 排除观察性、回顾性、个案性研究；排除年龄<18岁，心脏术后患者。

1.2.3 文献质量评价 采用Jadad量表评价纳入的RCT的质量(≤2分：低质量研究；≥3分：较高质量研究)，分别按预先设计的纳入及排除标准提取研究，由两位评价员独立选择进行质量评价，对有分歧的由第三位评价员决定是否纳入。

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.2统计软件进行统计分析，计数资料采用比值比(odds radio,OR)表示，计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)表示，并计算95%置信区间(confidence interval,CI)。异质性检验采用I2统计量，I2<50%时，采用固定效益模型合并效应量，I2≥50%时，采用随机效应模型。最后给出meta分析森林图,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 经过对文献的检索，初次检索出相关文献66篇，仔细阅读全文后，排除文献60篇，其中27篇为非RCT研究，4篇为综述或荟萃分析类文章，5篇为病例讨论，24篇信息不全或符合排除标准，无符合纳入标准的中文文献，最终纳入6篇英文文献。按照Jadad量表评分，有5篇文献为3分，1篇文献为2分。纳入研究共1 295例患者，其中HVHF组642例，SVHF组653例。纳入文献的基本情况见表1。其中，患者经HVHF或SVHF治疗的滤过治疗方案特点见表2。

表1 纳入文献基本情况

注：a: H为高剂量组,S为标准剂量组；b:LOD评分；c:APACHⅢ评分；d:SOFA评分

表2 HVHF/SVHF血液滤过治疗方案特点比较

注：/表示缺省值

2.2 meta分析结果

2.2.1 主要终点结果 死亡情况共纳入6篇文献，异质性检验提示文献同质(P=0.75,I2=0%),采用固定效益模型分析，绘制森林图(图1)，合并[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),Z=0.11,P=0.92]，两组差异无统计学意义(P>0.05)。漏斗图显示各点基本对称，发表偏倚对结果的影响可以忽略。

2.2.2 次要终点结果

2.2.2.1 ICU住院时间 共有5篇文献记录了ICU住院时间，异质性检验提示文献同质(P=0.75,I2=0%),采用固定效益模型分析，绘制森林图(图2)，合并[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),Z=0.29,P=0.77],两组差异无统计学意义(P>0.05)。漏斗图显示各点基本对称，文献发表偏倚可以忽略。

2.2.2.2 低磷血症 共有3篇文献报道了低磷血症的发生，将其纳入meta分析，异质性检验提示文献异质性明显(P<0.01,I2=89%),采用随机效益模型分析，绘制森林图(图3)，合并[OR=2.79,95%CI(1.15～6.78),Z=2.27,P=0.02]，两组差异有统计学意义(P<0.05)。HVHF组患者其低磷血症的发生率较SVHF组患者更高。漏斗图显示各点基本对称，文献发表偏倚可以忽略。

2.2.2.3 升压药剂量、肾功能，呼吸系统恢复情况、低钾血症和不良事件 因数据不统一或缺少数据，无法进一步分析，予以列出表3。两组患者经血液滤过治疗后，其升压药物剂量、肾功能，呼吸系统恢复情况无明显差异，但HVHF组患者低钾发生率高于SVHF组。

表3 HVHF与SVHF组患者治疗后部分结果比较

注：(-)表示HVHF与SVHF组间差异无统计学意义；(+)表示HVHF与SVHF组间差异有统计学意义；a:P=0.003,95%CI为1.318～3.808);b:P=0.034;c:P=0.02；/表示缺省值

3 讨论

经过对文献的检索，本文共纳入了6篇相关文献。meta分析结果显示，作为脓毒血症性肾功能衰竭患者的辅助治疗方法，HVHF与SVHF相比，并不能明显降低28 d病死率、恢复肾功能、改善血流动力学、缩短ICU住院时间等，且不良反应的发生率有增加。

理论上HVHF可以更多地清除炎症介质，然而HVHF也的有效性欠缺，且存在不良事件。HVHF易导致脓毒症和脓毒症性肾衰竭患者在清除机体过量地产生促炎介质的同时，抗炎介质也在大量被清除[10]，机体的抗菌能力下降。脓毒症治疗的关键是及时有效的抗菌药物的使用[11]，而HVHF会大量清除抗菌药物使得血浆药物浓度处于有效浓度以下而导致治疗失败[8]。与SVHF相比，HVHF与血浆电解质平衡紊乱高度相关(如低钾及低磷血症)及微量元素的损耗，可能也会进一步抵消其带来的获益, CRRT治疗期间发生低磷血症可能会增加不良预后[12]。本文中，由于Joannes-Boyau 等[8]HVHF组与SVHF组患者之间的流速差距较另外两个研究更大(HVHF组流速是SVHF组流速的两倍)，使得两组间低磷血症的发生率的差异更为明显，这可能也是低磷血症meta分析中异质性产生的主要来源，其异质性属于方法学异质性。使用HVHF会明显增加护理的工作量和更换滤过液的花费，且会出现更多的不良预后，对于脓毒血症及脓毒血症性肾功能衰竭患者，是否应该使用HVHF仍然存在争议。

此外，本篇meta分析也存在不足。首先，本次纳入Ronco等[4]的试验设计未提及双盲，文献质量不高。其次，由于对标准容量没有一个具体的定义，纳入研究对于两组比较的剂量有较大的差别，如Tolwani 等[5]将20 mL/(kg·h)作为标准容量组，35 mL/(kg·h)作为高容量组，而Zhang等[9]将50 mL/(kg·h)作为标准容量组与85 mL/(kg·h)的极高容量组比较，虽不影响HVHF与SVHF间的比较，但影响本研究对合适剂量的判断。

[1] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock.2012[J].Intensive Care Med,2013,39(2):165-228.

[2] Kellum JA,Mehta RL,Angus DC,et al.The first international consensus conference on continuous renal replacement therapy[J].Kidney Int,2002,62(5):1855-1863.

[3] 洪峰,余兴群,李思远,等.高容量血液滤过在脓毒性休克中的应用[J].安徽医学,2012,33(5):526-528.

[4] Ronco C,Bellomo R,Homel P,et al.Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure:a prospective randomised trial[J].Semin Dial,2001,14(3):233-234.

[5] Tolwani A,Campbell RC,Stofan BS,et al.Standard versus high-dose CVVHDF for ICU-related acute renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(6):1233-1238.

[6] Boussekey N,Chiche A,Faure K, et al.A pilot randomized study comparing high and low volume hemofiltration on vasopressor use in septic shock[J].Intensive Care Med,2008,34(9):1646-1653.

[7] Bellomo R,Cass A,Cole L,et al.Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients[J].N EngI J Med,2009,361(17):1627-1638.

[8] Joannes-Boyau O,Honore PM,Perez P,et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial[J].Intensive Care Med,2013,39(9):1535-1546.

[9] Zhang P,Yang Y,Lv R,et al.Effect of the intensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury:a single-center randomized clinical trial[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(3):967-973.

[10]Ronco C,Tetta C,Mariano F,et al.Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis[J].Artif Organs,2003,27(9):792-801.

[11]魏灿,张艳斌,唐智国,等.急性上尿路梗阻合并脓毒血症13例诊疗体会[J].安徽医学,2014,4(35):515-516.

[12]Schiffl H,Lang SM.Severe acute hypophosphatemia during renal replacement therapy adversely affects outcome of critically ill patients with acute kidney injury[J].Int Urol Nephrol, 2013,45(1):191-197.

(2014-08-02 收稿 2014-11-12 修回)

Effects of high-volume hemofiltration for septic acute kidney failure: a meta-analysis

ChenYuanyuan,FangChangtai,ZhaJiaan,etal

DepartmentofIntensiveCareUnit,AnqingMunicipalHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Anqing246000,China

Objective To evaluate the efficiency and safety of high-volume hemofiltration (HVHF) for the treatment of septic acute kidney failure. Methods A systematic review and meta-analysis of publications was performed before July of 2014. The review was limited to randomized-controlled trials that compared HVHF vs standard-volume hemofiltration(SVHF) in the treatment of sepsis acute kidney. The outcomes assessed were 28-day mortality, ICU lengths of stay, recovery of organ function and adverse events. Results Six trials, including 1 295 total patients were included. The outcome of 28-day mortality[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),P=0.92], ICU lengths of stay[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),P=0.77], recovery of kidney function, recovery of respiratory system and dose of vasopressors did not show significant statistical significance between HVHF and SVHF. It was more common that people had the hypothermia, electrolyte disturbance in HVHF treatment group. Conclusion HVHF treatment of septic renal failure is not necessarily safer and more effective than SVHF, and many adverse events may happen.

Hemofiltration; Sepsis; Acute kidney failure; Meta-analysis

246000 安徽医科大学附属安庆医院重症医学科

方长太，fangchangtai@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.009