补肾活血法治疗类风湿关节炎的研究现状分析

李蓉樊　姚血明 宁乔怡 马武开

【摘 要】 肾虚血瘀是类风湿关节炎的重要病机之一，目前以补肾活血法治疗在临床上取得了较好的疗效。通过对类风湿关节炎的发病机制以及对近年来运用补肾活血法治疗类风湿关节炎的临床研究、基础研究现状进行分析，探讨补肾活血法治疗类风湿关节炎的研究现状和优势，以期更好地指导临床治疗。

【关键词】 关节炎，类风湿；补肾活血法；肾虚；瘀血；免疫机制；骨保护机制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.11.012

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现，以滑膜炎为基本病理改变的自身免疫性疾病。RA在我国的患病率约为0.32%～0.36%[1]，约15%的RA患者在发病的前2年即发生明显的骨质破坏。目前对RA的治疗仍以慢作用抗风湿药和非甾体类抗炎药为主。RA属中医学“痹证”范畴，是中医治疗的优势病种之一。中医理论认为，RA骨破坏的根源是肾虚髓海不足，久病入络，气血津液运行障碍，血滞为瘀，故肾虚血瘀是RA的重要病机之一。现代风湿病学者运用补肾活血法治疗RA取得了良好的临床疗效，现就近年来补肾活血法治疗RA的研究现状结合临床体会总结如下。

1 肾虚骨衰是RA发病之本

RA属中医学“痹证”“尪痹”“顽痹”“骨痹”等范畴，病位在筋骨，其本在肾。肾为先天之本，精之所处，阴阳之根，主骨生髓。正如《素问·痹论》所云：“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故是不任厚，发为骨痛。”因此肾虚是RA发生、发展的根本。《证治准绳》曰：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也；肾虚其本也。”强调肾虚是痹证发病之本。《素问·痹论》云：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”先天不足、后天失养而致肾虚，外邪入内，肾先应之，肾虚不胜外邪，外邪乘虚侵入筋骨，痹阻经络，血气不行，筋骨失养，关节变形不得屈伸而致本病。《医经精义》云：“髓者，肾精所生，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”《素问·解精微论篇》云：“髓者骨之充也。”肾精充沛，髓骨生化有源，骨髓充盈，从而促进骨、关节软骨的生长发育，骨与关节得髓之精濡养，故强壮、屈伸有力。由此可见，“肾藏精生髓”是“肾主骨”的根本，先天充足、后天得养，则肾气足，精血化生有源，才能“筋骨劲强，肌肉满壮”。反之，若先天不足，后天失养，肾精亏虚，骨骼、关节失养，则导致关节骨骼破坏、畸形、屈伸不利，终成残疾。独活寄生汤为孙思邈在《备急千金要方》中治疗痹证的经典方剂，重在祛风湿、补肝肾、强筋骨，正如《素问·逆调论》言：“营气虚则不仁，卫气虚则不用，营卫虚则不仁且不用。”而肾为营卫之根，肾气足，则营卫强，外邪不易入侵肌肉关节，故补肾是治疗RA的基石。《医门法律·中风门》亦云：“痹证，非必为风寒湿所痹，多因先天禀赋肾气衰薄，阴寒凝聚于腰膝不解。”认为肾气虚衰是导致痹证的根本原因。由此可见，历代众多医家均以肾虚为痹证辨证论治的核心，强调补肾法在治疗痹证中的重要性。

2 瘀血致痹是RA久病难愈之源

气为血之帅，血为气之母，气行则血行。肾虚贯穿于痹证发生、发展中，而肾主纳气，肾虚必致气机出纳失常，血运之气不足，血流迟缓，阻滞经络，形成瘀血，痹阻关节。如《杂症会心录》言：“况痹者闭也，乃脉络涩而少宣通之机，气血凝而少流动之势。”可见瘀血痹阻是RA形成的关键因素。清代医家叶天士首推活血祛瘀为法治疗痹证，认为须用搜剔经络、祛风活血之虫类药方能达活血祛瘀之效，其在《临证指南医案》中指出：“经脉通而痛痹减……周痹行痹肢痹筋痹，及风寒湿三气杂合之痹，亦不外乎流畅气血，祛邪养正，宣通脉络诸法。”“久病在络，气血皆窒，当辛香缓通。”王清任在《医林改错》中强调“瘀血致痹”“元气既虚，必不能达血管，血管无力，血必停留而瘀”，提出活血化瘀法治疗痹证，并创身痛逐瘀汤以行血散瘀、通络止痛，成为后世从瘀论治痹证的经典处方。《类证治裁·痹证论证》云：“痹久必有痰湿败血瘀滞经络。”《素问·痹论》云：“病久入深，营卫之行涩，经脉时疏故不通。”痹证病程迁延不愈，致气血亏虚，久必入络而致瘀血，瘀血凝滞，痹阻经络。因此瘀血既是RA的病因，也是贯穿疾病始终的病理产物，活血祛瘀法的思想应贯穿于疾病治疗的始终。早期以祛邪为主，当兼以祛瘀养血，改善骨及关节软骨的微循环，尽早干预滑膜下新生血管的形成，中晚期以补肾为主，亦当重视活血祛瘀法，以延缓或阻止血管翳的生长，从而减轻关节破坏程度，提高生活质量。

3 臨床研究现状

采用补肾活血法为基本治则的临床研究，虽然方法不尽相同、处方用药各异，但均显示补肾活血法是治疗RA的有效之法。舒春等[2]以补肝肾、强筋骨、活血行血、通络开痹立法组成益肾清络活血方治疗RA患者42例，总有效率90.90%。侯秀娟等[3]研究补肾活血通络方（补骨脂、桑寄生、川牛膝、骨碎补、白芍、川芎、鸡血藤、穿山龙）对RA的干预作用及对血清血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响，采用对照组口服甲氨蝶呤12.5 mg，每周1次，治疗组在对照组基础上加用补肾活血通络方，结果治疗组总有效率为86.60%，对照组总有效率为80.00%；治疗后，两组VEGF水平均较治疗前下降。提示补肾活血通络法能有效改善RA临床症状，其作用机制可能与降低细胞内皮生长因子有关。张荒生等[4]运用益气温阳、活血化瘀法治疗RA患者81例，对照组口服来氟米特片，每次10 mg，每日2次；洛索洛芬钠片，每次10 mg，每日2次。治疗组在对照组基础上口服黄芪桂枝五物汤加活血化瘀药。两组均以3个月为1个疗程。结果治疗组总有效率为90.24%，显著高于对照组（75.00%）。刘淑清等[5]

自拟益气补肾活血方（生黄芪、生白术、白芍、骨碎补、巴戟天、土鳖虫）治疗活动性RA，以雷公藤治疗作为对照组，结果治疗组在第2，4，6周的疗效均优于对照组（P < 0.05），3个时段的总有效率分别为76.67%、93.33%、93.33%，而对照组分别为40.00%、86.67%、90.00%，且治疗组尤其在前2周疗效占明显优势；两组治疗前后对比，红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白均降低或恢复正常（P < 0.01）。罗薇等[6]以补肾壮骨、活血通络、祛寒除湿为法，与焦树德共拟补肾祛寒治尪汤作为治疗组用药，对照组口服甲氨蝶呤片每周10 mg及白芍总苷胶囊每次

0.6 g，每日3次，对80例RA患者进行为期24周的随机、前瞻性对照研究。结果显示，治疗组总有效率82.50%，对照组总有效率60.00%；治疗组在压痛关节数、肿胀关节数、DAS28和中医证候积分等方面明显优于对照组（P < 0.05）；且能延缓RA患者的影像学进展。

中医药文化博大精深，治疗方法各具特色，除中药内服汤剂外，以补肾活血为基础的中医针灸治疗RA亦取得肯定的疗效。谭三春[7]以补肾祛瘀针刺法治疗RA，针刺肾俞、阴谷、太溪、关元、悬钟等肾之要穴及血之会膈俞、血海，旨在益肾填精、活血祛瘀，10次为1个疗程，治疗3个疗程后，总有效率为92.30%。蔡明明等[8]取丹参活血化瘀且能改善肾功能之效[9]，运用丹参冻干粉针剂对43例RA手关节肿痛患者进行穴位注射，取穴为肝脾肾之会三阴交及足三里，隔日注射1次，8～10次为1个疗程，治疗1个疗程后，肿大的近端指间关节周径平均值有所下降，治疗前后差值为（5.661±2.343） mm，组内比较，差异有统计学意义（P < 0.01）。

4 基础研究

RA作为一种自身免疫性疾病，免疫紊乱、炎症、骨破坏贯穿疾病的始终，因此探索相关治疗药物的免疫机制、骨保护机制是目前治疗RA面临的关键。刘淑清等[10-13]以益气补肾、活血通络立法组方（生黄芪、生白术、白芍、骨碎补、巴戟天、土鳖虫）对佐剂型关节炎（AA）大鼠进行干预研究。结果显示，益气补肾活血方能够显著减轻大鼠关节肿胀度，降低AA大鼠肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-17、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平。进一步研究发现，该方可提高AA大鼠外周血CD4+CD25+调节性T细胞（CD4+CD25+Tr）的数量，增加AA大鼠Foxp3蛋白的表达，抑制致炎因子的分泌和自身免疫细胞（T细胞、B细胞、树突状细胞等）的活化，从而提高自身免疫耐受[14]。王艺苑等[15]利用免疫组织化学法对活血通络中药治疗后的CIA大鼠滑膜组织进行分析，发现活血化瘀药（活血藤、三七、川芎、清风藤、全蝎、桃仁、红花、三棱、莪术等）能够下调滑膜血管生成相关因子VEGF与HIF-1α的表达水平，从而阻止滑膜炎的发生。朱阳春等[16]以阳和汤为基础结合补肾通督、化瘀散结消肿药，创立补肾通督胶囊（熟地黄、鹿角胶、肉桂、白芥子、制马钱子、麻黄等），以CIA大鼠为模型研究补肾通督胶囊对CIA大鼠关节病理切片的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性反应、炎症、骨破坏程度，以及血清核转录因子κB受体活化因子配体（RANKL）、骨保护素（OPG）、OPG巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）含量的影响。结果显示，补肾通督胶囊不但能减轻CIA大鼠关节TRAP病理切片的阳性反应、炎症和骨破坏程度，还可以调控与RANK/RANKL/OPG系统相关的RANK、OPG、M-CSF血清水平，提示补肾通督胶囊可能通过对破骨细胞的调控作用从而减轻骨破坏。张立军等[17-18]以益气活血、解毒通络为法，以仙方活命饮化裁，组成历节胶囊（忍冬藤、黄芪、薏苡仁、胆南星、乳香、没药、川芎、当归尾、姜黄等），探讨该方对AA大鼠血清炎性因子、外周血T淋巴细胞及相关基因表达的影响，结果显示，该方可通过降低AA大鼠外周血IL-6水平，提高IL-2含量，并通过Fas/FasL凋亡系统介导促进T淋巴细胞凋亡。进一步研究显示，该方能够降低CIA大鼠外周血Th1、Th2淋巴细胞的数量，提高Treg和Th17细胞数量[19]，提示该方在调控RA外周血T淋巴细胞的增殖分化，维持体内自身免疫应答的稳态、抑制炎症反应发生方面发挥重要作用，这可能是该方干预RA免疫炎症反应的作用机制。

基于以上文献，以补肾活血法治疗RA取得了肯定的临床疗效，其基础研究在调节患者免疫功能、抗炎止痛和骨质保护等多个方面取得了一定的进展，提示补肾活血法治疗RA可从多角度控制病情发展，改善预后。

5 小 结

RA是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病。中医学认为，RA为本虚标实、虚实夹杂之证，以肾虚为本，瘀血为标[20]，肾虚血瘀是其发生发展的关键因素，故补肾活血法应贯穿于治疗的始终。现代分子生物学研究显示，补肾活血法可从免疫抑制、抗炎镇痛和骨保护机制等多角度提高RA患者的生活质量。但纵观中医学文献，补肾活血法治疗RA的研究尚存在诸多不足，临床研究方法不规范、组方各异，缺乏大样本、多中心随机对照研究等，加之缺乏治疗后的跟踪随访，无法对远期的治疗效果作出评价。因此，需进一步优化研究方法及疗效评价体系，建立受试者治疗档案，完善跟踪随访。基础研究也应在现有水平上不断深化，结合现代医学进展，采用更加科学的方法对补肾活血法的作用机制进行深入研究。

综上所述，RA具有久必及肾、久痛多瘀的特点，许多理论研究支持RA肾虚血瘀的基本病机，并力推以补肾活血法为主治疗RA。目前，以补肾活血法治疗RA在临床上取得了较好的疗效，但仍需更为规范化的临床研究去验证治疗后的切实疗效及远期效果。基础研究方面，需借助先进的科学技术进一步阐明其作用机制及靶点，使补肾活血法更好地运用于临床，用科学的方法及数据证明中醫辨证治疗RA的科学性、优越性。

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收稿日期：2015-07-14；修回日期：2015-08-12