生长抑素和特利加压素单用或联用治疗肝硬化上消化道出血成本—效果分析

王琼 王景 邓菁 刘芳 刘中文 王桂良

[摘要] 目的 研究生长抑素、特利加压素单用或联用治疗肝硬化上消化道出血成本-效果经济效果。 方法 将125例食管胃底静脉曲张破裂出血患者随机分成三组：生长抑素组、特利加压素组和生长抑素+特利加压素组；比较三组平均止血时间、24 h时止血率、总有效率、成本、成本-效果比、敏感度及副反应发生率。 结果 生长抑素组、特利加压素组和生长抑素+特利加压素组平均止血时间分别为（11.5±2.1）h、（11.5±1.9）h、（7.2±0.8）h，在治疗24 h时止血率分别为47.6%、46.3%和66.7%，差异有统计学意义，1周后总止血率分别为85.7%、87.5%和88.1%，差异无统计学意义，生长抑素组成本、成本效果及增量成本最低，生长抑素+特利加压素组最高，三组副反应发生率均较低。 结论 生长抑素和特利加压素单用或联用均能有效治疗肝硬化上消化道出血，生长抑素能以最低成本获得最佳效果，为最佳方案，特利加压素效果与生长抑素接近，但成本增加，联用方案短期效果增加，长期效果未增加，但成本增加，仅适用于单用效果不理想的患者。

[关键词] 肝硬化；生长抑素；特利加压素；上消化道出血

[中图分类号] R975+.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）28-0049-04

肝硬化是各种慢性肝炎疾病的最后发展阶段，在细胞因子及免疫反应的参与下，肝组织弥漫性纤维化、细胞外基质合成与降解失衡、肝细胞坏死变形，假小叶和再生结节形成、晚期常出现脾功能亢进、继发感染、腹水、肝性脑病、癌变和上消化道出血等并发症。食管-胃底静脉曲张破裂出血（esophageal vavices bleeding， EVB）是肝硬化门脉高压的严重并发症，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1]。目前治疗肝硬化所致的上消化道出血的方法包括药物治疗、内镜下套扎和注射硬化剂或组织胶、三腔二囊管压迫止血等。由于内镜和三腔二囊管治疗需要一定的准备时间，且技术难度大、并发症及再出血率高，药物治疗仍是抢救胃底静脉曲张破裂出血的重要措施。国内外研究证明生长抑素和特利加压素均对门脉高压并发食管静脉张破裂出血起到非常好的疗效[2-4]，在临床应用中有学者单用，有学者联用，本研究采用随机对照研究方法比较两种药物单用或联用治疗肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的疗效和安全性，并运用药物经济学分析方法，对其成本-效果进行回顾性分析，为临床合理用药和科学决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择来自我院2007年1月～2014年12月食管-胃底静脉曲张破裂出血患者125例住院患者，年龄40～70岁，平均58.5岁，均经化验、腹部CT、胃镜证实的肝硬化食管静脉曲张，其中肝炎后肝硬化68例，酒精性肝硬化36例，胆汁淤积性肝硬化21例。按照用药方式的不同将其分为三组：生长抑素组42例、特利加压素组41例和生长抑素+特利加压素组42例。三组患者的肝功能状态（Child-Pugh分级）、门静脉及脾静脉宽度、食管静脉曲张的程度以及出血量的多少均无显著性差异。见表1。

表1 治疗前患者基本特征

1.2 治疗方法

所有患者均给予止血、补液、抑酸、输血等基础治疗。生长抑素组：生长抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch， Switzerland）250 μg静脉注射后以25 μg/h持续静脉泵入，持续5 d；特利加压素组：特利加压素[辉凌制药（中国）有限公司]首剂静脉注射2 mg，然后间隔4 h 静脉注射1 mg，持续5 d；特利加压素+特利加压素生长抑素组：生长抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch，Switzerland）250 μg靜脉注射后以25 μg/h持续静脉泵入，特利加压素[辉凌制药（中国）有限公司]首剂静脉注射2 mg，然后间隔4 h 静脉注射1 mg，持续5 d。

1.3 评价指标[5]

经治疗后临床症状明显好转，血压、脉搏、肠鸣音正常；大便由黑色转为黄色，隐血转为阴性；胃管引出液无血并变清；胃镜证实出血已止，符合上述1项则判为止血。观察期间，放置胃管，监测胃管引流物情况、血压、脉搏、尿量、血细胞比容等指标。根据呕血、黑便、血压、脉搏和血红蛋白情况确定出血停止时间。

1.4 成本、成本-效果分析

本研究不考虑其他费用，只考虑三组的药费作为成本，药费按我院2007年药品零售价计算，生长抑素617元/3 mg，特利加压素496.8元/1 mg，计算5 d内三组分别使用该两种药物的总费用。以成本/效果的值计算成本-效果比（cost/efficience，C/E）。以生长抑素为参考，（其他药物组成本-生长抑素组成本）/（其他药物组有效率-生长抑素组效率）计算增量成本（△C/△E）。

1.5 敏感度分析

由于药物经济学评价方法中还存在很多不确定因素，很大程度上影响评价结果的信度和效度，采用敏感度分析验证不同假设或估计对分析结果的影响程度。假设其他费用不变，药价在2007年基础上下降10%，计算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E）。

1.6 统计学方法

使用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用方差分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效评价

生长抑素组、特利加压素组和生长抑素+特利加压素组平均止血时间分别为（11.5±2.1）h、（11.5±1.9）h、（7.2±0.8）h，三组比较生长抑素+特利加压素组最短，差异有统计学意义，生长抑素组与特利加压素组比较差异无统计学意义；24 h止血率分别为47.6%、46.3%和66.7%，三组比较，生长抑素+特利加压素组最高，差异有统计学意义，生长抑素组与特利加压素组比较差异无统计学意义；1周后总止血率分别为85.7%、87.5%和88.1%，三组比较差异无统计学意义，见表2。

表2 三组临床疗效评价

注：*与生长抑素+特利加压素组比较，P<0.05

2.2 三组成本、成本-效果分析

生长抑素组、特利加压素组和生长抑素+特利加压素组每人总药费分别为6787元、15897.6元和22684.6元，成本-效果比分别为79.2、181.7和257.5，可见生长抑素组C/E最低，即每单位疗效所花费的成本最低，生长抑素+特利加压素组C/E最高，即每单位疗效所花费的成本高。以生长抑素为参考，特利加压素组和生长抑素+特利加压素组的增量成本-效果比分别为5359.2和22682.2，生长抑素+特利加压素组△C/△E最高，即每增加1个单位效果所需的成本最高，见表3。

表3 三组成本-效果分析

2.3 三组敏感度分析

影响成本效果分析的因素主要是药品价格，随着医药卫生体制以及药品管理体制改革，药品价格呈下降趋势。为验证不同假设或估算对分析结果影响程度，采用敏感度分析，将两种药品价格分别下调10%，计算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E），结果显示生长抑素组、特利加压素组和生长抑素+特利加压素组成本-效果未发生显著变化，说明成本效果分析结果受药品影响很小，见表4。

表4 三组患者敏感度分析

2.4 三组副反应发生率分析

生长抑素组副反应发生率为11.9%（5/42），主要表现为恶心，特利加压素组副反应发生率为12.2%（5/41），主要表现为腹部绞痛，生长抑素+特利加压素组副反应发生率为21.4%（9/42），主要表现为轻度腹痛及恶心，均经对症治疗好转，生长抑素组副反应发生率最低，生长抑素+特利加压素组最高，三组比较差异有统计学意义。

3 讨论

肝硬化晚期常导致门静脉系统阻力增加和门静脉血流量增多，进一步导致门脉高压，食管胃底静脉、腹壁浅静脉和痔静脉等侧支循环开放，导致上消化道出血，一旦出血，病情进展迅速，出血量大，病死率高[6，7]。目前，临床上常采用内镜、三腔二囊管压迫或药物等方法进行治疗，其中三腔二囊管压迫给患者带来较大痛苦，且止血效果和安全性不佳，再出血率高，内镜止血虽然是治疗消化道出血的有效措施，但技术要求高，费用昂贵，基层医院往往缺乏必要的条件和技术，难以普及。因此，药物治疗仍然是治疗本病的首选方法，而选用有效的药物减少门静脉血流量，降低门静脉压力是治疗的关键[8]。生长抑素和特利加压素均是国内外应用较广的有效药物。生长抑素是一种14肽生物活性物质，能增加食管下端括约肌压力，减少胃泌素和胃酸分泌，抑制胰高血糖素的扩血管作用、抑制多种血管活性物质的分泌，促使内脏血管收缩，选择性减少内脏血流，改善内脏的高动力循环，减少门静脉血流量，从而降低门静脉压力，起到有效止血的作用[9]。特利加压素属于三甘氨酰赖氨酸加压素，可在体内转变血管加压素，从而减少门静脉血流和食管壁层及黏膜下层曲张静脉血流，缓解门静脉系统压力，还能选择性收缩胃肠道毛细血管床，降低血浆肾素浓度，从而减轻肾脏血管收缩，使肝肾综合征患者的肾血流量增加，进而改善肾功能，对于肝肾综合征等功能性并发症也有良好的治疗作用，同时可预防水肿和腹水快速生成，促进肠道蠕动，起到迅速排便、防止肝性脑病形成及肝肾综合征等作用[10，11]。

本研究比较了生长抑素组和特利加压素组单用及联用对肝硬化所致的食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗效果，发现生长抑素组与特利加压素组平均止血时间相近，无统计学差异，生长抑素+特利加压素联用组较单用组平均止血时间缩短，差异有统计学意义，生长抑素组与特利加压素组24 h止血率相近，无统计学差异，生长抑素+特利加压素联用组较单用组止血率提高，差异有统计学意义，1周后三组总止血率相近，差异无统计学意义。成本、成本-效果分析显示生长抑素组成本效果比最低，每单位疗效所花费的成本最低，每增加1个单位效果所需的成本最低，生长抑素+特利加压素成本效果比最高，每单位疗效所花费的成本最高，每增加1个单位效果所需的成本最高。生长抑素组副反应发生率最低，生长抑素+特利加压素组最高，三组比较差异有统计学意义。

我国是发展中国家，在许多地区经济尚不发达，在治疗疾病过程中需应用药物经济学理论、将有效性、安全性、经济性结合，选择合理的药物，以最小的成本获取最大的效益[12，13]。成本-效果分析是药物经济学常用和主要的评价方法之一，成本效果比将两者有机联系起来，以成本最低者为对照计算增量成本效果比，增量成本效果比值小说明单位增量效果所需成本越低，该方案实际意义就越大。由于生长抑素和特利加壓素单用即可有效治疗肝硬化上消化道出血，而生长抑素能以最低成本获得最佳效果，说明为最佳方案，特利加压素效果与生长抑素接近，而成本增加，但由于特利加压素具有减轻腹水和改善肾脏血流量的作用[14，15]，更适用于合并肝肾综合征或腹水的患者，联用方案短期效果增加，长期效果未增加，但成本增加，副反应发生率增加，仅适用于单用效果不理想的患者。

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（收稿日期：2015-06-02）