丹参酮ⅡA抗动脉粥样硬化作用的基础研究

马佳会等

摘要：丹参酮ⅡA是中药丹参中主要有效活性成分，能通过参与对抗血管壁局部反复的炎症反应、调控内皮细胞凋亡及纠正血脂代谢紊乱等发挥抗动脉粥样硬化作用。本文总结了近年来科研工作者对丹参酮ⅡA抗动脉粥样硬化作用的基础研究，为丹参酮ⅡA抗动脉粥样硬化的临床应用提供参考。

关键词：丹参酮ⅡA；抗炎；细胞凋亡；调脂；综述

中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0131-03

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、心绞痛及脑栓塞等心脑血管疾病的病理基础，主要表现为脂质在动脉内膜上聚集形成黄色粥样斑块，进一步导致局部管壁增厚、弹力下降、管腔狭窄，导致心肌供血不足或斑块发生糜烂或破裂产生栓子时，将会发生冠心病、脑栓塞等累及心脑血管系统的疾病，其发生与局部管壁反复炎症反应、内皮细胞凋亡、平滑肌细胞增生及血脂代谢异常等密切相关。近年来，随着国民生活水平的提高，吸烟、血脂异常、肥胖、高血压和糖尿病等AS的危险因素未得到有效控制，导致AS发生率逐年攀升。

丹参酮ⅡA是丹参中含量最高的有效活性成分，为二萜醌类化合物，属脂溶性，可参与机体多种生物活性反应，具有抗炎、抗氧化、抗癌、改善血循环、改善肝功能、保护脊髓背角神经元、保护肾小管和抗肾间质纤维化的作用。笔者现对近年来对丹参酮ⅡA抗AS作用的基础研究进行整理，为丹参酮ⅡA抗AS的临床应用提供参考。

1 抗炎作用

1999年，Ross提出AS是由炎症引起的[1]，血管壁炎症损害和修复在多种炎症因子共同作用下，导致了AS的发生和发展。AS发病是在多种炎症因子的共同作用下发生的，而丹参中有多种成分能够抑制AS形成过程中的炎症因子，从而发挥抗AS的作用，其中丹参酮ⅡA是主要的有效成分。

1.1 调控内皮细胞核因子-κB信号通路

AS的发生发展与核因子-κB（NF-κB）信号通路的异常激活存在密切关系，在AS病灶中的巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞内，均发现有活化NF-κB的存在。王氏等[2]研究表明，丹参酮ⅡA能阻滞NF-κB通路，抑制p65的表达，减少趋化因子、炎症因子和黏附分子的分泌。崔氏等[3]研究发现，丹参酮ⅡA不仅可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的ECV304细胞中NF-κB激活，还可抑制内皮细胞间黏附分子（ICAM）的表达。

1.2 抑制肿瘤坏死因子-α表达

TNF-α可诱导产生多种炎症因子，导致细胞凋亡，具有广泛的生物活性，可作为炎症指标，其表达量可衡量炎症的严重程度。聂氏等[4]发现，丹参酮ⅡA可通过抑制TNF-α进而抑制白细胞介素（IL）-1β的表达，最终发挥对AS产生的抑制作用。贾氏等[5]研究表明，丹参酮ⅡA能明显降低脂多糖诱导的EA.hy926细胞中Toll样受体4/NF-κB和TNF-α的表达，抑制炎症反应。李氏等[6]研究显示，丹参酮ⅡA可降低炎症因子TNF-α的表达水平，并与血小板数、血小板聚集功能相关。

1.3 调节白细胞介素分泌

IL-1β可诱导主动脉血管平滑肌细胞（VSMC）的增生和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的分泌，VSMC和MCP-1在AS的形成和发展过程中有着重要作用。张氏等[7]研究表明，丹参酮ⅡA可有效降低AS家兔血清中IL-8的浓度，抑制血管VCAM-1的表达。郭氏等[8]研究表明，丹参酮ⅡA可以促进IL-10分泌，并抑制IL-6的分泌，具有稳定动脉硬化斑块的作用。黎氏等[9]研究显示，丹参酮ⅡA能有效减少AS斑块脂质的沉积，抑制VCAM-1的表达，减缓炎症反应的进行。

2 调控细胞凋亡作用

2.1 诱导血管平滑肌细胞凋亡

VSMC的增殖和迁移是AS斑块形成的重要组成部分，VSMC数量将决定泡沫细胞数量，进而影响着AS斑块的发展。沈氏等[10]研究发现，丹参酮ⅡA可上调AS病灶VSMC中葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的表达，抑制同型半胱氨酸（Hcy）诱导的VSMC增殖。张氏等[11]研究表明，丹参酮ⅡA能阻滞VSMC细胞周期，抑制VSMC的增殖并诱导细胞凋亡，可通过影响细胞微丝结构，缩短VSMC的迁移距离。王氏等[12]研究发现，丹参酮ⅡA可能通过调控家兔p27和cyclin E的表达，抑制Hcy诱导增殖的兔VSMC生长。

2.2 抑制血管内皮细胞凋亡

血管内皮细胞（VEC）可对氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起到屏障作用，其功能障碍是导致或加重AS的主要原因之一，因此，抑制VEC的凋亡可有效防治AS。李氏等[13]研究发现，丹参酮ⅡA能改善AS患者VEC异常分泌状态，抑制内皮素和血栓素A2（TXA2）的分泌，促进前列环素的生成，进而保护VEC。李氏等[14]研究显示，丹参酮ⅡA能抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成，进而促进VEC中一氧化氮（NO）的分泌和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的表达，保护VEC并抑制其凋亡。黄氏等[15]研究发现，丹参酮ⅡA能下调Hcy诱导的VEC损伤模型中GRP78基因的表达，减缓内质网对VEC的应激保护，抑制VEC凋亡。易氏[16]研究发现，丹参酮ⅡA可上调B细胞白血病2（Bcl-2）的基因表达，下调Bcl-2相关X蛋白（Bax）的基因表达，促使AS斑块中Bax阳性细胞减少，抑制VEC凋亡。凃氏等[17]研究发现，丹参酮ⅡA具有促进人脐静脉VEC增殖的作用。

3 调脂作用

3.1 调节胆固醇水平

血浆中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，是促进斑块形成发展的危险因素；另外，LDL-C的升高能加强血小板的聚集作用，加重血液黏稠度，进一步损害VEC；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能促进TC的逆转运，减少TC在外周组织和血管内的沉积，保护内皮细胞，HDL-C/TC比值越大，患冠心病的可能性越低；相反，比值越小则预示冠心病的发生几率越大。陈氏等[18]研究表明，丹参酮ⅡA能有效地降低TC、TG和LDL-C，升高HDL-C水平，纠正血脂紊乱。王氏等[19]发现，肺心病患者经过丹参酮ⅡA治疗14 d后，患者血浆黏度和全血黏度均明显降低，血脂指标中除HDL-C升高外，其余脂蛋白均低于治疗前，且无不良反应。提示丹参酮ⅡA具有良好的调脂作用。

3.2 促进胆固醇逆向转运

TC逆向转运作为一种自身保护机制，通过HDL-C从小颗粒亚类到大颗粒亚类成熟递变的过程，实现从巨噬细胞和VSMC转运脂质和TC至肝脏代谢转化，并经胆汁分泌排出体外。三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）能促进细胞内的游离TC和磷脂逆向转运至细胞外。胡氏等[20]研究表明，丹参酮ⅡA可能通过上调Ox-LDL诱导的鼠源巨噬细胞性泡沫细胞中ABCA1的表达，从而促进TC的逆向转运。卢氏等[21]研究表明，丹参酮ⅡA可能通过诱导过氧化体增殖物激活型受体α、肝脏X受体α和ABCA1的表达，抑制TC进入内皮下层形成泡沫细胞，促进TC的逆向转运。

4 其他

4.1 降低纤维蛋白原

血浆纤维蛋白原（FIB）是体内重要的凝血因子，可导致体内凝血系统和纤溶系统失衡，引起血液黏滞度的增高，继而使血小板的聚集性和黏附性增强，导致AS。吴氏等[22]研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠能降低FIB，阻抗红细胞自身间或与血管壁之间的黏附，降低血黏度，抑制血小板凝集，从而发挥降低血脂的作用。

4.2 抑制血小板生成和血栓素A2释放

TXA2可使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成，前列腺素能阻止血液凝固，二者相互拮抗，是血管内皮分泌功能的重要检测指标，血浆中血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α可分别反映TXA2和前列环素（PGI2）的含量。王氏等[23]研究表明，丹参酮ⅡA可同时抑制血小板、TXA2的合成与释放，降低血管的痉挛，减少血栓的生成，同时可减少PGI2合成，调节TXA2和PGI2比例，预防微血管的收缩，保护大鼠VEC。

4.3 舒张血管

NO减少时，血管舒张的反应性会下降，eNOS是VEC分泌NO时的关键酶，可以限制NO的合成。李氏等[14]研究发现，丹参酮ⅡA能促进VEC分泌eNOS和NO，减轻血管紧张肽Ⅱ对血管平滑肌舒张的抑制作用，降低细胞内钙离子浓度，达到保护VEC和抑制AS发生发展的作用。吕氏等[24]研究表明，丹参酮ⅡA能促进AS家兔VEC分泌NO，提高血清中NO浓度，降低TG的浓度。

5 小结

丹参酮ⅡA是丹参主要的有效活性成分，近年来对丹参酮ⅡA抗AS的作用机制进行了更为深入的研究，进一步肯定了丹参酮ⅡA抑制AS形成和发展的作用效果。迄今研究表明，丹参酮ⅡA可通过抗炎、调控内皮细胞和平滑肌细胞细胞凋亡、调节脂质代谢、抑制血栓形成和舒张血管等作用抑制AS斑块的形成和发展。随着研究的不断深入，丹参酮ⅡA防治AS的作用机制将更为明确，使其拥有广阔的临床应用前景。

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（收稿日期：2014-04-11）

（修回日期：2014-06-16；编辑：梅智胜）