新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物和钛网内固定治疗脊柱结核的临床应用

王中吉 陆旭 于景来 李莉 夏云峰 王雪冰



·论著·

新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物和钛网内固定治疗脊柱结核的临床应用

王中吉 陆旭 于景来 李莉 夏云峰 王雪冰

目的 探讨新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物和钛网内固定治疗脊柱结核在临床中的应用价值。 方法 2011年1月至2014年1月吉林省结核病医院收治的脊柱结核患者中接受了新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物和钛网内固定治疗并完成随访的患者共50例。其中男23例，女27例；结核病变位于胸椎28例，腰椎22例，术前神经功能分级按美国脊柱损伤协会(ASIA)神经功能分级，其中A级1例，B级1例，C级6例，D级9例，E级33例。术前抗结核治疗2周，治疗方案为3HRZE/9～15HRE。患者术后第2周及出院后每3个月进行影像学检查，观察患者临床症状、椎间融合情况、脊柱畸形程度、ASIA神经功能分级，分析统计患者治愈情况。 结果 50例患者随访时间12～36个月，平均随访(20±8)个月；术后无死亡，无严重脊髓神经、大血管及重要脏器损伤，无并发症出现。病椎疼痛症状均消失、椎间融合优良率(Ⅰ级+Ⅱ级)为94.0%(47/50)，后凸畸形平均即时矫正(20.0±0.7)°，末次随访平均丢失(1.2±0.3)°，内固定取出后平均丢失(0.5±0.2)°，术后ASIA分级E级50例。本组患者均于手术后1～2周内离床下地行走。总治愈率为100.0%(50/50)。结论 新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物和钛网内固定治疗脊柱结核临床疗效肯定、术后恢复快，是治疗脊柱结核的有效方法。

结核, 脊柱/外科学； 羟基磷灰石类； 骨黏合剂; 抗结核药； 钛； 内固定器； 脊柱融合术

脊柱结核造成的骨质破坏、椎体塌陷、肉芽组织形成，甚至发生病理性骨折等容易对脊髓形成压迫，对人体危害较大。由于其致残率高，对患者的生活质量影响大，治疗颇为棘手。在积极抗结核治疗基础上行外科手术是治疗脊柱结核的有效方法[1]。我院自1970年至2014年已手术治疗脊柱结核3万余例，其中病灶清除2万余例，病灶清除植骨后路钉棒系统内固定术2100余例，病灶清除植骨钛板内固定术200余例，病灶清除植骨侧路钉棒系统内固定术5例。我院统计病灶清除手术的2万余例患者中，出现病变治愈型截瘫123例；但病灶清除后行植骨内固定术的患者中，无病变治愈型截瘫患者。10年前我院只能行病灶清除术，术后患者需卧床6～12个月，病椎后突畸形逐渐加重，部分患者出现病变治愈型截瘫。2003年以后我院可以行后路钉棒内固定病灶清除植骨术，行病灶清除植骨钛板或侧路钉棒系统内固定术，术后患者卧床3个月，减少了术后的并发症，但是患者仍需卧床3个月。后路钉棒内固定需多做切口，胸椎结核病灶清除植骨、钛板或侧路钉棒系统内固定，病椎破坏严重时，需固定到病椎相邻正常椎体上，故需多切肋骨及肋间神经，术中创伤大，出血多，脊柱正常活动严重受限，术后需再次手术取出内固定物。

我院2011—2014年采取病灶清除或减压术、新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物、钛网内固定植骨术或同时行后路钉棒内固定新的术式治疗脊柱结核50例，治疗情况报告如下。

资料和方法

一、临床资料

本组患者为我院2011—2014年采取病灶清除或减压术，新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物、钛网内固定植骨术，或同时行后路钉棒内固定新的术式，共计治疗脊柱结核50例。患者纳入日期为2011年1月，截止日期为2014年1月。患者入选标准为全部采取新术式，术后病理为结核病并得到随访的患者，均未做结核分枝杆菌培养及药物敏感性试验；排除标准为不能完成随访的患者。患者男23例，女27例；年龄17～67岁，平均年龄(41±5.2)岁；病程3～24个月，平均(6±3)个月；结核病变位于胸椎28例，腰椎22例；术前神经功能分级按美国脊柱损伤协会(ASIA)神经功能分级，其中A级1例，B级1例，C级6例，D级9例，E级33例。术前抗结核治疗2周，治疗方案为3HRZE/9～15HRE。术前后凸畸形(Cobb角)<30°者30例，30°～60°者15例，无后凸者5例。本组50例患者中，患者术前均有不同程度的病椎疼痛，无发热、盗汗等结核中毒症状；合并脓肿39例。本研究已通过吉林省结核病医院伦理委员会审核，所有患者均知情同意。

二、方法

向住院患者交代传统术式及新术式的优缺点，患者自行选择术式，在知情同意的基础上行新术式。选择传统术式者为274例，选择新术式者为58例，其中得到随访者为50例。手术适应人群为无手术禁忌证并适合手术指征的患者。手术禁忌证[2]为：(1)患者有其他脏器结核性病变尚处于活动期；(2)有混合性感染，体温高、中毒症状明显者；(3)患者合并有其他重要疾病难以耐受手术者。手术指征[3]为：(1)骨与关节结核病灶有明显的死骨及大脓肿形成；(2)窦道经久不愈者；(3)脊柱结核有脊髓受压、神经根刺激症状者；(4)脊柱严重畸形及不稳定者。本组患者均行四联(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)抗结核规范化疗，术前用药约2周。50例均行新的术式。术后卧床1～2周后可下地行走，系统抗结核治疗12～18个月。

手术方法：脊柱结核严格行病灶清除或减压术后，用利福平注射液(沈阳双鼎制药有限公司生产)0.3 g(以利福平计)加入0.9%氯化钠注射液100 ml中配置成0.3%的冲洗液，冲洗骨洞，再用纱布填充骨洞压迫止血，剪1个直径及长度与骨洞相适应的钛网，调配新型羟基磷灰石自固性骨水泥(上海瑞邦生物科技有限公司生产的自固化磷酸钙5 g，产品编码RBFM-05G)，将5 g骨水泥与0.25 g注射用利福霉素钠(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司生产)混合。拔出骨洞内纱布，用椎体撑开器将病椎撑开，矫正病椎后凸畸形，待骨水泥呈糊状，把骨水泥放入钛网内，将充满骨水泥的钛网纵行植入骨洞内，将钛网前方及侧方的空隙再用骨水泥充满，使之与相邻椎体缘接近，骨水泥外植入骨条(四川国纳科技有限公司生产的医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨充填材料，生产批号：DCF111102)，待骨水泥固化后(约5～7 min)逐层缝合，完成手术。部分患者椎体骨质破坏严重，脊柱严重不稳定，则同时行后路椎弓根钉棒系统内固定术。

三、观察指标及疗效判定

1.观察指标：术前2周及术后第1天、第14天及每个月进行血常规、肝功能、肾功能、血红细胞沉降率(ESR)检查；患者术后体温、疼痛变化及切口愈合情况；神经功能恢复情况；术后第2周及出院后每隔3个月复查X线或CT，观察脊柱畸形矫正及植骨融合情况。

2.切口愈合标准：术后14 d拆线，切口无红肿及脓性分泌物者为甲级愈合；切口部分裂开内有坏死组织，经清刮处理后愈合者为乙级愈合。

3.植骨融合标准[4]：分为4级。Ⅰ级：骨块融合重塑完全，骨小梁存在；Ⅱ级：骨块完整，骨块重塑不完全，X线摄片无透亮区；Ⅲ级：骨块完整，X线摄片上方或下方出现透亮区；Ⅳ级：骨块塌陷、吸收。

4.脊柱畸形矫正程度：在术前2周及术后12个月、18个月时对患者Cobb角进行测量并对比。

5.停药标准[2]：抗结核药物治疗满12～18个月疗程后，如满足下列条件，可以停药。(1)全身情况良好，体温正常，食欲良好；(2)局部症状消失，无疼痛，窦道闭合；(3)X线表现脓肿缩小乃至消失，或已钙化，无死骨或仅有少量死骨，病灶边缘轮廓模糊；(4)每次间隔3个月，连续3次ESR检查结果都在正常范围(ESR正常范围：男0～15 mm/1 h、女0～20 mm/1 h)；(5)患者起床活动超过12个月，并仍能保持上述4项指标。

6. 脊柱结核治愈标准[5]：(1)结核中毒症状和病椎疼痛消失6个月以上，结核窦道愈合6个月以上；(2)ESR及C反应蛋白(CRP)(CRP正常范围：0～8.2 mg/L)持续正常6个月以上；(3)X线片或CT检查显示病椎植骨融合6个月以上；(4)抗结核化疗结束12个月后结核病灶无复发。

7.随访：术后1年内每3个月随访1次，术后1年后每6个月随访1次。随访内容包括临床表现、生活及工作能力状态，血常规、ESR及肝肾功能，脊髓功能状态，脊柱畸形矫正情况及椎间融合情况。

结 果

一、本组患者手术方式及治疗前后影像学表现的变化

17例瘫痪患者行减压术，其余33例行病灶清除术。骨洞后方露出脊髓硬膜者共30例，对于合并脓肿者排出脓液后行脓腔引流。对于病椎前架较稳定的5例，行新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物、钛网内固定(图1～6)。其余45例骨质破坏严重者均同时行后路椎弓根钉棒系统内固定(图7～17)。

二、术后随访结果

本组患者均获得随访，随访时间12～36个月，平均随访(20±8)个月；随访12～18个月19例、18～24个月20例、24～30个月9例、30～36个月2例，平均随访时间(20±8)个月。患者术后第1天有35例血白细胞及中性粒细胞增高，2周内恢复。患者出院后每个月复查肝功能、肾功能、血常规，均无明显异常，ESR多在6～12个月恢复正常。患者手术当天及术后第1天体温最高，34例超过38.0 ℃，第2天开始下降，至第3～5天32例恢复正常。疼痛情况以手术当天最重，第1天后逐渐减轻，至1周时50例均完全缓解，胸背及腰背部疼痛症状均消失。切口甲级愈合48例，乙级愈合2例，切口清创3～4次后均愈合。ASIA神经功能分级的患者中，E级33例及D级7例均于术后1周离床行走，A级1例，B级1例，C级6例，D级2例在2周后瘫痪完全恢复后离床行走。术后X线检查显示后凸畸形(Cobb角)矫正10°～30°，后凸畸形平均即时矫正(20.0±0.7)°，末次随访平均丢失(1.2±0.3)°，内固定取出后平均丢失(0.5±0.2)。本组50例患者术后6个月摄X线片复查显示，其中38例发现椎间植骨条轮廓模糊，新生骨痂生成；12～18个月摄X线片复查显示，其中47例发现椎间有骨小梁穿过并有骨桥生成，其中3例植骨条完整，其间可见透亮区，无明显骨桥形成。依据骨融合标准，Ⅰ级35例 (70.0%)，Ⅱ级12例(24.0%)，Ⅲ级3例(6.0%)，Ⅳ级0例(0.0%)。椎间融合优良率(Ⅰ级+Ⅱ级)为94.0%(47/50)。术后无死亡患者，无严重脊髓神经、大血管及重要脏器损伤患者，无并发症出现。依据脊柱结核治愈标准：本组50例患者均达到治愈标准且无复发，总治愈率为100.0%(50/50)。

讨 论

一、本术式的可行性

胸、腰椎椎体结核导致较重的椎体骨质破坏，单纯行病灶清除术，除了易复发外，还会导致和加重脊柱畸形、脊柱不稳、迟发性瘫痪等并发症[6]。越来越多的临床研究表明，在活动性结核病灶内植骨或应用内固定是安全可行的，是脊柱结核外科治疗的一大进展，使脊柱达到即刻稳定，维持或提高脊柱后凸、侧凸畸形的矫正率，防止植骨块骨折、滑脱、塌陷及吸收，促进病灶愈合[7]。前路病灶清除加椎体间植骨虽可解决上述问题，但植骨块对脊柱的支撑力量不够，不能完全解决脊柱矫形，同时患者卧床时间过长[8]。黄媛霞等[9]研究证实，脊柱结核病灶清除后安放内置物不会引起感染的扩散，不会再形成局部结核病灶，与宿主间有良好的生物相容性，是安全可行的。Sasaki等[10]用载有万古霉素的羟基磷灰石填补到缺损部位，由于羟基磷灰石能缓慢释放万古霉素，在修复缺损的同时，也有效地治疗了骨髓炎。羟基磷灰石骨水泥是指一类以各种磷酸钙盐为主要成份，在生理条件下具有自固化能力及降解性、成骨活性的无机材料。具有高度的生物相容性，可临时塑形及自固化是其突出特点；与传统骨水泥相比，新型羟基磷灰石具有降解活性、成骨活性、固化过程等温性的特点。新型羟基磷灰石骨水泥的钙磷比=1.5，其凝结时间能够满足临床上的要求，并具有羟基磷灰石的所有特点。Constantz等[11]研究羟基磷灰石时发现诺利骨水泥包(Norian sks)混合10 min 后可获得约10 MPa的初始压缩强度，12 h后其强度最强，压缩强度约55 MPa(大于松质骨)，抗张强度约2.1 MPa(约等于松质骨)。利福平复合磷酸钙骨水泥可显著提高磷酸钙骨水泥的孔隙率，促进其降解，微球降解形成互相连通的大孔隙(50 μm)，显著提高了骨细胞的长入率，从而加速磷酸钙骨水泥降解；同时利福平药物能较长时间缓释，在结核病灶局部能长时间维持有效抗结核药物浓度，有望达到有效降低骨结核术后复发率的目的，可用于结核性骨缺损的修复与骨重建[12]。脊柱结核行病灶清除新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物、钛网内固定，由于新型骨水泥有较强的人体相溶性，较强的硬度，抗压强度及黏合性，钛网有较强的抗压性，在病灶骨洞里形成坚固的骨水泥、钛网复合体，增强了病椎的稳定性。患者术后1周即可离床活动，避免长期卧床带来的精神及身体负担。术中可将后凸畸形的椎体撑开，用新型骨水泥、钛网固定可尽量减少病椎后凸畸形，并维持病椎不再向后突出。新型羟基磷灰石骨水泥可以降解，逐渐被吸收，形成新生骨组织，骨性连接，并可避免取出钉棒后椎体后凸矫正的丢失。叶向阳等[13]报道，利福平/聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)微球平均粒径(80.0±9.4)μm，载药量包封率分别为(33.18±1.36)%、(54.79±1.13)%，体外缓释试验显示突释期内微球释放度为(14.66±0.18)%，前3天累计释放度(18.09±0.45)%，至42 d体外累积释放度达到(92.17±1.23)%。提示利福平/PLGA微球具有良好的缓释效果，是一种较为理想的抗结核药物的载体材料和释放系统。利福平/PLGA缓释球复合磷酸钙骨水泥(CPC)用于修复结核性骨缺损，以期达到骨修复替代和局部药物缓释的双重目的。利福平为注射液，新型羟基磷灰石骨水泥复合利福平后将影响其性状及特点。利福霉素钠为冻干的红色粉末。利福霉素钠与利福平为同一类抗结核药物，新型羟基磷灰石骨水泥复合利福霉素钠对其性状及其特点无影响。故本组50例患者均用注射用利福霉素钠代替利福平注射液。新型羟基磷灰石骨水泥复合抗结核药物、钛网充填了术后的骨洞，取代了术后所形成的骨洞血块(血块内含有结核分枝杆菌，并且术后抗结核药不易到达血块内，此为结核病复发原因之一)，随着骨水泥的降解，复合在其中的利福霉素钠在病灶局部能长时间维持有效抗结核药物浓度，减少了脊柱结核的复发率及病残率[14]。

二、风险分析及预防

本术式要预防新型羟基磷灰石骨水泥进入后方椎管内，挤压脊髓。脊柱结核病灶清除术，后方可能露出脊髓硬膜，本组50例中有30例骨洞后方露出脊髓硬膜，硬膜前放入凝胶海绵，防止新型骨水泥进入后方椎管内挤压脊髓。对病椎骨洞后方露出脊髓硬膜的患者，待新型骨水泥呈糊状时，可用器械阻挡，即在保护脊髓的前提下植入新型骨水泥复合抗结核药物及钛网，可将钛网前方及侧方之空隙用新型骨水泥充满，不能将新型骨水泥充填到钛网的后方，可防止新型羟基磷灰石骨水泥渗透到椎管内压迫脊髓。樊仕才等[15]报道，骨水泥携载重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)(一种能促进骨质形成的骨生长因子)可通过骨化作用在椎体内促进骨质生成，并且植入骨条可促病灶早期形成骨性连接。病椎间早期形成骨桥，使病椎早期达到骨性连接，骨性稳定，防止骨水泥长时间固定后松动。采用前路椎间植入钛网修复病灶清除后的骨缺损，短期内取得满意临床疗效。但由于局部病灶处理并不能确保将结核分枝杆菌完全清除，残余的细菌在某些条件下将再次繁殖。钛网直接暴露于病灶内，其网状结构可能为结核分枝杆菌提供较大、较粗糙的接触面，并且抗结核药物不能到达无血管的钛网网格内，可能为细菌的生长繁殖提供了条件，因此，应当慎用[7]。本组患者在钛网内及其周围充满新型羟基磷灰石骨水泥并复合抗结核药物，解决了上述问题，并减少脊柱结核复发。一旦复发，必要时可再次行病灶清除术。

三、创新点

1.脊柱早期的稳定性得到增强：病椎早期稳定性较好，患者可早期离床活动(对于非瘫痪患者术后1周即可离床活动)。

2.病椎畸形得到有效控制：病椎能尽快形成骨性连接，骨性稳定，减少病椎后突畸形，并维持椎体不再向后突出。

3.脊柱结核治愈率明显提高：病椎骨洞被充填，并可维持病灶内抗结核药物浓度，减少脊柱结核的复发率及病残率。

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(本文编辑：郭萌)

Study on clinical treatment of patients with spinal tuberculosis by using new hydroxyapatite bone cement composite anti-TB drugs and titanium mesh internal fixation

WANGZhong-ji，LUXu，YUJing-lai，LILi，XIAYun-feng，WANGXue-bing.

TheSecondDepartmentofJilinProvincialTuberculosisHospital,Changchun130500,ChinaCorrespondingauthor：WANGZhong-ji,Email:jhyangfan1@126.com

Objective To investigate the clinical application value of a new type of hydroxyapatite bone cement composite anti tuberculosis (TB) drugs and titanium mesh internal fixation for treatment of patients with spinal TB. Methods Fifty patients with spinal TB who were treated by using the new hydroxyapatite bone cement composite anti-TB drugs and titanium mesh internal fixation at Jilin Provincial TB Hospital from January 2011 to January 2014 were enrolled in our study. Among those patients, 23 cases were male and 27 cases were female; the tuberculous lesions were located in the thoracic spine in 28 cases and lumbar spine in 22 cases; according to the USA Spinal Injury Association (ASIA) Classification, preoperative neurological function was Grade A in 1 patient, Grade B in 1 patient, Grade C in 6 patients, Grade D in 9 patients and Grade E in 33 patients. Before surgical operation, all those patients received anti-TB chemotherapy with the treatment regimen 3HRZE/9-15HRE for 2 weeks; the postoperative evaluations were done at the second week after patients received operations and every three months after patients were discharged from the hospital, and the evaluation was based on imaging examination results, clinical symptoms, intervertebral fusion, spinal deformity degree and neurological classification, etc. Results All patients were followed up for mean (20±8) months (12-36 months). There were no postoperative deaths, no serious da-mages of spinal nerves, large blood vessels and important organs, no complications. Vertebral pain disappeared in all patients and the excellent and good rate of intervertebral fusion (Level Ⅰ±Level Ⅱ) was 94.0%(47/50), kyphosis instant correction was a mean (20±0.7) degrees and the average loss was (1.2±0.3) degrees in the last follow-up while the average loss was (0.5±0.2) degrees after internal fixation removal. The ASIA Classification was Grade E in all 50 patients after operations. All patients could walk in 1-2 weeks after operations. In total, the cure rate was 100.0% (50/50). Conclusion The new hydroxyapatite bone cement composite anti-TB drugs and titanium mesh internal fixation has been confirmed by our study to be an effective method for treatment of patients with spinal TB and make patients rapid postoperative recovery.

Tuberculosis, spinal/surgery； Hydroxyapatites； Bone cements； Antitubercular agents； Titanium； Internal fixators； Spinal fusion

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.03.005

吉林省卫生厅科研项目资助(2010Z091)

130500 长春，吉林省结核病医院(王中吉、陆旭、于景来、夏云峰、王雪冰)；空军航空大学(李莉)

王中吉，Email：jhyangfan1@126.com

2014-11-19)