我国透析患者高磷血症疾病负担研究

杨 莉李欣雅陈政淳陈 灿

(1北京大学公共卫生学院 北京 100191；2艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司 上海 200120)

我国透析患者高磷血症疾病负担研究

杨 莉1李欣雅1陈政淳2陈 灿2

(1北京大学公共卫生学院 北京 100191；2艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司 上海 200120)

高磷血症患者除了承担高额的透析费用、心血管相关并发症和药物治疗费用，还需要承担由于疾病所导致的患者及家属的工作能力和时间损失。本文通过对我国高磷血症的发病率、并发症的发生率、死亡率、治疗方案及相关的费用等进行分析，以期推广合理的治疗方案，缓解患者负担。

慢性肾病高磷血症；磷结合剂；心血管事件；疾病负担

1 疾病特点及流行病学现状

1.1 高磷血症的疾病特点

慢性肾脏病（CKD）是肾功能在几个月或若干年期间逐渐而难以逆转的衰退。而高磷血症是肾功能异常的主要临床表现之一，广泛存在于CKD4-5期的患者中[1]。肾脏对磷滤过下降，导致磷在体内潴留是CKD 患者发生高磷血症最主要的原因。大量研究表明，CKD患者长期高磷血症会引发继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨代谢异常，也是导致心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化的始动因素，使发生心血管事件的危险性增加，是透析患者死亡的独立危险因素[2,3,4]。

1.2 慢性肾病高磷血症的流行病学现状

2012年发表的CKD流行病学研究显示[5]，我国成人（>18岁）CKD的患病率为10.8%，其中西南地区更是高达18.3%。北京调查数据显示，40岁以上人群中，CKD患病率达18.7%[6]，广州和上海城区人群的患病率分别为10.1%[7]和11.8%[8]。其中，北京市新进入血液透析的患者为每百万人口147.3人[9]，上海市血液透析质量控制中心统计资料显示，2004年开始透析的尿毒症患者达到每百万人口262.8人[10]。

高磷血症作为慢性肾脏病尤其是终末期肾脏病患者的常见并发症，可见于约80%的维持性透析患者[11]。2012年DOPPS研究显示，我国血液透析患者的高磷血症患病率为57.4%，腹膜透析患者的高磷血症患病率为47.4%，而血磷控制的达标率只有38.5% ，与欧美相比还有较大距离[12]。

血磷的升高是血管钙化的独立影响因素[11]。吴瑕[13]等的研究显示，血磷水平与血管钙化呈正相关。MESA前瞻性队列研究的亚组分析也显示，血清磷每升高1mg/ dl，冠状动脉钙化机率增加21%，胸主动脉钙化风险增加33%，主动脉瓣钙化危险增加25%，二尖瓣钙化程度增加62%[4]。较高的血磷水平与心血管风险也密切相关。研究表明，在校正基线特征之后，CKD患者的血清磷每升高1mg/dl，急性心梗事件增加35%[14]，复合心血管事件则增加31%[15]。

血清磷升高会显著增加CKD患者的死亡风险。血清磷每升高1mg/ dl，CKD患者全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%；当血清磷>1.94mmol/L时，透析患者所增加的死亡风险高达25%[16]。临床研究发现，积极降磷治疗可以降低患者的死亡率。一项队列研究结果显示，血清磷控制在KDOQI推荐的目标值范围内(1.13～1.78 mmol/L)，可以降低患者38%的死亡风险[17]。

2 治疗方法

中华医学会肾脏病学分会发布的慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导中，建议将CKD 3～5期非透析的血清磷水平维持在正常范围（0.87～1.45 mmol/L），而对于CKD 5D期患者，应维持血清磷在1.13-1.78 mmol/L。控制CKD患者血清磷水平的措施主要包括饮食控制、透析清除、使用磷结合剂等。

2.1 饮食控制

磷的主要来源是饮食，因此控制饮食中磷的摄入对预防和治疗高磷血症非常重要，这也是控制高磷血症的第一步。饮食干预措施主要包括限制摄入蛋白质的总量、选择适当的蛋白质种类与来源以及限制含磷的食物添加剂和某些高磷食物的摄入等。然而，低磷饮食对于透析患者冠状动脉钙化和死亡率等的长期影响仍有待进一步研究[18]。

2.2 透析治疗方案调整

透析治疗是CKD5D期患者赖以生存的治疗方式，不仅可以帮助患者清除多余水分及各种代谢废物，也可以在一定程度上使患者达到水及溶质平衡。然而，由于磷主要分布于细胞和组织中，从细胞内向细胞外转运速度很慢，往往需要长时间的透析才能达到降磷目的；而且常规透析结束后12小时血磷即恢复至透析前的80%[18]。常规的血液透析难以持续降低血磷，因此，在充分透析的基础上进行个体化的透析治疗方案的调整，如延长透析时间和增加透析频率，也可以比较有效地清除血磷，改善磷代谢异常。

2.3 药物治疗

虽然饮食控制和透析有助于清除体内过多的磷，但受患者的经济情况、耐受性、依从性等因素限制，仅靠饮食控制和透析难以将血磷控制在正常范围内。近90%CKD患者需要药物治疗来维持磷代谢平衡，主要是磷结合剂的使用[19]。目前常用的磷结合剂主要是含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂，其中含钙磷结合剂有碳酸钙、醋酸钙等，非含钙磷结合剂主要包括司维拉姆和碳酸镧。

磷结合剂的选择应考虑血钙和全段甲状旁腺激素（PTH）水平、是否存在无动力性骨病和（或）血管钙化以及药物的作用效果和不良反应等因素。目前含钙磷结合剂使用较为广泛。对于血管钙化分数为1-4的终末期肾病患者，其碳酸钙的日均摄入量分别为1.35g、1.50g、 1.84g和2.18g；回归分析结果显示，血管钙化分数与碳酸钙的日均摄入量成正比[20]。对于非含钙磷结合剂，大量研究表明其可以显著减少血管钙化的发生，延缓钙化进展，改善患者的预后。一项最新的Meta分析纳入了19项对比研究（17项研究包含司维拉姆和3项研究包含碳酸镧），结果显示，非含钙磷结合剂相对含钙磷结合剂可以显著降低冠脉钙化积分（MD=-95.26，95%CI：-146.68 ～-43.84），减少13%的全因死亡率[21]。

钙化会显著增加心血管疾病的发生率和死亡率[22]，尤其是对于CKD患者，无论是以年龄、种族或性别分类，其心血管死亡率都远远高于普通人群[23]。Shantouf等[24]研究显示，随着透析病人的冠状动脉钙化分数（CACS）从0到400以上，死亡事件的发生率也从11.1%增加至41.7%。

对此，2013年的《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[18]中明确指出，对于高磷血症患者，若高钙血症持续存在或反复发生，不推荐使用含钙磷结合剂；若合并动脉钙化和（或）无动力性骨病和（或）血清iPTH水平持续过低，建议限制含钙磷结合剂的使用。甚至有些专家建议将含钙磷结合剂作为高磷血症的二线治疗[25]。

我国透析小于1年的患者中，26.3%存在冠状动脉钙化，且随着透析时间的延长，钙化率迅速增加，在透析龄大于3年的患者中，钙化率已达100%，而且均为中重度的钙化[26]。由此可见，大量透析患者不宜使用含钙磷结合剂。而非含钙磷结合剂就成为了降磷治疗的理想选择。而且，非含钙磷结合剂还可以给患者带来额外的临床收益。研究发现，司维拉姆会使血脂与炎症反应标志物向有利的方向改变，从而在血液透析患者中显示出潜在的抗动脉粥样硬化的作用[27]；还可显著增加骨形成并改善骨小梁结构[28]。

3 我国透析患者高磷血症的经济负担研究

3.1 透析相关的经济负担

3.1.1 直接经济负担

透析患者的直接经济负担主要包括透析、住院、肾病相关药物治疗和检查等的费用。毛瑛等[29]对2008年宝鸡市血液透析中心终末期肾病（ESRD）患者的医疗费用进行分析显示，患者平均每月透析10.45次，每月仅透析费用就需支付4582.50元，而家庭月平均收入仅为l472.76元。袁静等[30]利用2011—2012年贵阳市12个ESRD血液透析患者756例的数据，获知患者平均透析龄为48.21±19.45个月，包括透析以及肾病药物治疗在内的月平均总医疗费用为6072.55±3381.01元。一项对北京、上海、成都、广州四城市CKD患者的调查发现，透析患者每年因透析产生的直接费用高达105534元，其中直接医疗费用平均为100375元，直接非医疗费用平均为5159元[31]。以上研究尚未对透析患者的合并症、并发症等医疗费用进行分析，仅透析相关费用就已给患者带来了沉重的经济负担。

3.1.2 间接经济负担

间接经济损失是指由于患病、损伤造成的失能或死亡所引起的劳动生产力损失的货币价值。玄先法[32]对2003年某家医院86例终末期肾病患者的研究发现，血透的年间接经济损失为3167±6992元，腹透的年间接经济损失为5064±8354元。王丽[33]对2010年东、中、西部三个省会城市445例终末期肾病患者的研究指出，血透的年人均间接经济负担12387元，腹透的年人均间接经济负担为4566元。在对北京、上海、成都、广州四城市的调查中，透析患者的年人均间接费用为22687.4元[31]。在巨大医疗花费的基础上，因透析所造成的劳动能力损失又进一步增加了患者的经济负担。

3.2 高磷血症的药物治疗费用

很多透析患者会合并高磷血症，基本上都需要长期服用磷结合剂来控制血磷水平。目前研究尚无对透析患者中高磷血症的药物治疗费用进行单独分析，本文选取临床常用的磷结合剂，对其日用量和日费用进行了估算（见表）。

3.3 心血管并发症（CVD）的治疗费用

对于高磷血症患者，未将血磷水平控制在目标范围之内或不适合的治疗方案选择，会增加心血管并发症的风险，从而在沉重疾病负担的基础上进一步增加患者的经济负担。在CKD患者中，对存在急性发作CVD事件、有CVD但无急性事件以及无CVD患者的医疗费用进行分析显示，三组患者的医疗费用中位数分别是38211.9(11685.1～73358.7)、11061.4(3809.0～23241.0)和13678.7(456.5～36995.3)元，可见，急性CVD事件组费用的中位数几乎是其他两组的3倍，费用的最大值也在该组[34]。对于各心血管疾病而言，不稳定性心绞痛、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死的年均医疗费用分别为51640.78、76035.75和90843.85元[35]，心衰的次均住院费用为7 535.47元[36]。

4 讨论

高磷血症在透析患者中普遍存在，可引发血管钙化，而不恰当的治疗方案选择会进一步增加血管钙化的风险，使心血管事件的发生率和死亡率增高。目前这些证据均来源于国外的研究，但是基于高磷血症对我国透析患者带来的沉重负担，也在积极地进行相关临床研究，其中有代表性的是注册号为ChiCTR-OCH-14004447的一项多中心的观察性队列研究。血管钙化发生率及其与心血管事件、治疗措施之间的关系是该研究的目的之一。随着该研究的进展，我们有望得到基于我国人群的相关数据。

从整体来看，高磷血症患者的疾病经济负担非常沉重，对于绝大多数患者家庭都是“灾难性支出”。王娟娟[37]研究指出，血透患者和腹透患者的负债率分别是8.2%和3.6%。从费用结构看，高磷血症相关并发症的治疗费用高于降磷治疗的药品费用。存在急性发作CVD事件的CKD患者的医疗费用中位数是无CVD患者的3倍，由急性CVD事件所致的急诊留观和(或)住院成为了CKD3-4期患者高额医疗费用的重要原因。因此，在控制血磷水平的同时，及时发现并早期干预危险因素、减少CVD事件可能是减少CKD相关医疗费用的重要举措。

表 治疗高磷血症的药品费用*

目前，我国医保目录仅包括含钙磷结合剂，而对于伴有高钙血症、有血管钙化、iPTH以及无动力性骨病的高磷血症患者，临床上限制使用含钙磷结合剂，且含钙磷结合剂的使用会增加高钙血症、动力缺失性骨病和异位钙化的风险，进一步增加患者的经济负担。为更好地保障患者的利益，医保需不断完善保障结构，提高保障能力，扩大高磷血症的保障范围。对于价格较高但疗效和预后更好的新型磷结合剂，应该对其进行经济学评价后，有步骤地纳入医保目录。

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（本栏目责任编辑：王琼洋）

Disease Burden of Hemodialysis Patients with Hyperphosphatemia in China

Yang Li1, Li Xinya1, Chen Zhengchun2, Chen Can2(1The Peking University School of Public Health, Beijing, 100191,2IMS Health Ltd, Shanghai, 200120)

Patients with hyperphosphatemia not only bear the risks of high cost of dialysis, cardiovascular complications and medication, but also the risk of loss working ability and working time. This article review recent published literatures and analyzed the morbidity, complications, mortality, treatment methods and related costs of hyperphosphatemia, to improve rationale treatment, and alleviate the burden of dialysis patients with hyperphosphatemia.

chronic kidney disease with hyperphosphatemia, phosphate binder, cardiovascular events, disease burden

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2015）7-57-4

10.369/j.issn.1674-3830.2015.7.17

2015-6-18

杨莉，北京大学公共卫生学院副教授，主要研究方向：药物政策和药物经济学。

*本研究为赛诺菲中国资助课题，项目编号：SEVELL06944。