更舒颗粒治疗绝经综合征肝肾阴虚证Ⅲ期临床研究

闫 颖，王惠津，王洪珍，陈立怀，石 玲，宋殿荣，赵瑞华，魏绍斌，陈 莹，钟成梁，张立伟，李 颖，毕富玺

（1.天津中医药大学第一附属医院妇科，天津 300193；2.通化万通药业股份有限公司，通化 134000 3.长春中医药大学附属医院妇科，长春 130021；4.辽宁中医药大学第二附属医院妇科，沈阳 110000；5.天津中医药大学第二附属医院妇科，天津 300150；6.中国中医科学院广安门医院妇科，北京 100053 7.成都中医药大学附属医院妇科，成都610072；8辽宁中医药大学附属医院妇科，沈阳 110032）

更舒颗粒治疗绝经综合征肝肾阴虚证Ⅲ期临床研究

闫 颖1，王惠津1，王洪珍2，陈立怀3，石 玲4，宋殿荣5，赵瑞华6，魏绍斌7，陈 莹8，钟成梁1，张立伟2，李 颖2，毕富玺1

（1.天津中医药大学第一附属医院妇科，天津 300193；2.通化万通药业股份有限公司，通化 134000 3.长春中医药大学附属医院妇科，长春 130021；4.辽宁中医药大学第二附属医院妇科，沈阳 110000；5.天津中医药大学第二附属医院妇科，天津 300150；6.中国中医科学院广安门医院妇科，北京 100053 7.成都中医药大学附属医院妇科，成都610072；8辽宁中医药大学附属医院妇科，沈阳 110032）

[目的]以更年安片为阳性对照药物，证实更舒颗粒治疗绝经综合征肝肾阴虚证有效性和安全性。[方法]试验采用分层随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的临床研究方法，将符合绝经综合征诊断标准480例患者分为2组，试验组360例，剔除0例，脱落10例；对照组120例，剔除1例，脱落9例。试验口服更舒颗粒及更年安片模拟药，对照组口服更年安片及更舒颗粒模拟药，疗程均为14 d。[结果]疾病疗效的FAS分析结果，更舒颗粒试验组总显效率为58.1%、更年安片对照组为38.7%，差异有显著性意义；中医证候疗效的FAS分析结果，试验组临床痊愈率14.2%，总显效率52.5%，总有效率95.8%；阳性对照组临床痊愈率1.7%，总显效率24.4%，总有效率84.0%，差异均有统计学意义（P=0.000）。非劣效检验结果显示：试验组疗效非劣于对照组。[结论]更舒颗粒治疗女性绝经综合征安全有效。

更舒颗粒；绝经综合征；临床试验

绝经综合征（MS）是指性激素水平波动或减少而出现一系列躯体及精神心理症状，又称为更年期综合征（Climacteric Syndrome）或围绝经期综合征（Perimenopause Syndrome）[1]。妇女绝经年龄相对稳定，在45～55岁之间，平均50岁左右[2-3]。临床表现为月经紊乱、血管舒缩症状、精神神经症状等，多在绝经过渡期出现，以绝经前1～2年最为严重，少数患者可持续到绝经后5～10年[4]。在西方国家，潮热、多汗为MS最典型症状，发生率高达80%，多较严重[5]，而亚洲国家以失眠、肌肉关节疼痛、疲倦等更为常见，潮热较轻[6-7]。本病相当于中医学的“绝经前后诸证”或“经断前后诸证”，以“肾虚”或“肾阴阳失衡”为主要病机[8]。

更舒颗粒是由通化万通药业股份有限公司研制第6类中药新药，由熟地黄、龟甲胶、黄柏、知母、白芍5味药物组成，具有调肝益肾，滋阴降火的功效，主治绝经综合征（绝经前后诸证）中医辨证属肝肾阴虚证，症见烘热汗出、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、急躁易怒、阴部干涩或皮肤瘙痒等。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本Ⅲ期临床试验入选门诊病例480例，由天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、长春中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属医院、辽宁中医药大学第二附属医院、中国中医科学院广安门医院、成都中医药大学附属医院7家中心共同承担。

1.2 试验设计 本试验采用多中心、整体分层区组、双盲、阳性药平行对照、非劣/优效性检验的方法。随机方法：整体分层区组随机化方法，按中心进行分层，采用SAS9.1统计软件，给定种子数，产生480例受试者所接受处理的随机安排，即列出流水号为001～480所对应的治疗分配；双盲设计：用淀粉、糖粉、糊精及色素做成与更舒颗粒及更年安片外观、颜色一致的剂型。采用与试验用药统一的外包装，根据随机化分配的治疗方案，由与临床试验无关的人员对药物进行编码，使每位患者的药物在临床试验过程中以唯一编号的形式出现。研究者、申办者、药物管理人员、数据管理人员、统计分析人员只识别药物的编号，具体的治疗分配信息在揭盲前始终处于盲态。根据Ⅱ期临床试验结果，试验组改良 Kupperman总分下降（18.47±7.64）分，安慰剂组下降（9.13±7.02）分，取非劣效界值 δ=2.5(约为试验组与安慰剂组差值95%CI下限的1/3）[9,10]。按单侧检验 α=0.025，β=0.2（功效＝80%），公共标准差 s=7.5，例数估算结果，试验组282例，对照组94例。考虑脱落因素，决定本试验样本量为试验组360例，对照组120例。

1.3 诊断标准

1.3.1 绝经综合征西医诊断标准，参照乐杰主编《妇产科学》[11]、《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床试验技术指导原则》[12]制定。

1）年龄在40～55岁妇女，除月经失调外，烘热汗出是典型的特异性症状，可伴有烦躁易怒、心悸失眠、胸闷头痛、情志异常、记忆力减退、血压波动、腰腿酸痛等。2）内分泌测定：促卵泡激素（FSH）、促黄体生成激素（LH）增高，雌二醇（E2）降低。FSH>10 IU/L，提示卵巢储备功能下降，处于绝经过渡期；FSH>40 IU/L，提示卵巢功能衰竭。

1.3.2 中医肝肾阴虚证辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[13]制定。

主症：1）烘热汗出。2）腰膝酸软或足跟痛。3）头晕。4）耳鸣。次症：1）心悸。2）少寐多梦。3）急躁易怒。4）口干。5）阴部干涩。6）皮肤瘙痒。舌：1）质红，边尖尤甚。2）少苔。脉：弦、细、数。必备主症1），具备主症 1）2）3）中任一项，参考次症和舌、脉者，可辨证为肝肾阴虚证。

1.4 症状量化分级标准 见表1。

表1 改良Kuppermann评分，参照曹泽毅主编《中华妇产科学》[3]Tab.1 Modified Kuppermann score,according to Obstetricsand Gynecology edited by CAO Ze-yi[3]

表2 中医证候分级量化表Tab.2 Quantitative tableof TCM syndrome classification

1.5 病例纳入标准 1）符合女性绝经综合征西医诊断标准。2）年龄40～55岁。3）月经紊乱6个月以上，或有停经3个月以上病史，且FSH>10U/L。4）中医辨证为肝肾阴虚证。5）Kuppermann评分大于15分。6）自愿签署知情同意书。7）试验治疗前3个月内未用治疗更年期综合征的激素替代疗法，2个月内未应用其他治疗更年期综合征的药物者。

1.6 排除病例标准 1）子宫肌瘤最大直径大于3 cm，或子宫内膜息肉患者。2）重度以上乳腺增生，乳腺纤维瘤或乳腺恶性肿瘤患者。3）双侧卵巢切除，卵巢肿瘤和卵巢功能早衰者。4）甲状腺功能亢进症患者。5）合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。6）神经衰弱或精神病患者。7）过敏体质或对本药过敏者。8）怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况。

1.7 给药方案 试验组：口服更舒颗粒及更年安片模拟药，颗粒每次1袋，1日3次。片剂每次6片，1日3次。均口服。

对照组：口服更年安片及更舒颗粒模拟药，颗粒每次1袋，1日3次。片剂每次6片，1日3次。均口服。8周为1个疗程。

1.8 有效性评价指标 1）改良Kuppermann评分。2）疾病疗效。3）中医证候疗效。以改良Kuppermann评分治疗前后差值为主要疗效评价指标。

1.9 安全性观察指标 1）可能出现的不良反应症状，包括阴道异常出血。2）一般体检项目，如体温、脉搏、呼吸、血压等。3）妇科盆腔检查（未婚妇女行肛诊检查）。4）血常规、尿常规、便常规+潜血、心电图、肝功能谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肾功能血尿素氮（BUN）和尿肌酐（Cr）、乳腺彩超、妇科腹部彩色B超。

以不良反应发生率作为主要安全性评价指标。治疗前正常治疗后异常者，应定期复查至随访终点。

1.10 疗效评价标准

1.10.1 疾病疗效评定 改善更年期综合征症状群的情况，采用国内改良的Kupperman评分法。1）痊愈：临床症状基本消失（n≤0.17）。2）显效：临床症状明显好转（0.17＜n≤0.33）。3）有效：临床症状有所好转（0.33＜n≤0.67）。4）无效：临床症状及理化指标无明显好转或恶化（0.67＜n≤1）。

注：疗效指数n＝疗后症状总积分/疗前症状总积分。

1.10.2 中医证候疗效评定标准 1）临床控制：证候计分值减少率≥90%。2）显效：证候计分值减少率≥70%，＜90%。3）有效：证候计分值减少率≥30%，＜70%。4）无效：证候计分值减少率＜30%。

注：证候积分值减少率＝[（疗前总积分和－疗后总积分和）/疗前总积分和]×100%。

1.11 统计分析 所有统计计算均用SASv9.1.3统计分析软件进行。假设检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。P＜0.05将认为检验的差别具有统计学意义。

定量数据以例数、均数、标准差、最小值、中位数、最大值、95%置信区间（95%CI）做描述性统计分析。各处理组间的比较，采用两独立样本t检验。定性数据以例数及其所占的百分比做描述性统计分析，计数资料各处理组组间的比较采用χ2检验，若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMHX2检验。主要疗效评价指标（改良Kuppermann评分治疗前后差值）的组间比较，采用非劣效性检验，单侧α=0.025，β=0.2，非劣效界值δ=2.5。当非劣效性检验成立后，即证实试验药疗效不劣于对照药后，根据单侧97.5%CI，判断优效性检验是否成立（优效界值δ=0）。

2 结果

2.1 病例分布及基线的可比性 本次试验7家参试单位共入选患者480例，其中试验组360例，对照组120例。479例患者进入FAS分析总体；460例患者进入PPS分析总体；480例患者进入SS分析总体。全部病例均签署知情同意书。

整个研究进程中，剔除1例（试验组0例、对照组1例）、脱落19例（试验组共10例、对照组共9例），其中失访12例，时间窗7例，合并用药1例，共20例受试者未能按照试验方案完成研究，其中试验组共10例（2.8%）、对照组共10例（8.3%）。两组试验完成情况的组间比较，差异有统计学意义，对照组试验未完成率高于试验组。

试验组平均年龄（50.65±3.40）岁，对照组平均年龄（50.82±3.35）岁，两组受试者人口学特征无统计学差异，两组受试者基线情况，具有可比性。

2.2 疗效分析

2.2.1 改良Kuppermann量表总分变化情况 改良Kupperman量表总分（8周）与基线变化值（疗后－疗前)变化情况（FAS分析），更舒颗粒试验组变化值为-18.06±7.03（n=360），阳性对照组变化值为-14.96±7.24（n=119），两组间差异有统计学意义（P=0.000）。见表 3-4。

2.2.2 两组疾病疗效比较 疾病疗效的总显效率反映的是改良Kupperman总分较疗前降低≥2/3的受试者比例，即症状消失和症状明显好转的受试者情况。疾病疗效的FAS分析结果，更舒颗粒试验组总显效率（痊愈+显效）为58.1%、更年安片对照组为38.7%，两组总显效率比较的CMHX2结果显示，差异有显著性意义，试验组高于对照组。PPS分析与之结论一致。见表5-6。

2.2.3 两组中医证候比较 治疗8周后中医证候疗效的FAS分析结果，试验组临床痊愈率14.2%，总显效率（临床痊愈+显效）52.5%，总有效率（临床痊愈+显效+有效）95.8%；阳性对照组临床痊愈率1.7%，总显效率24.4%，总有效率84.0%。总临床痊愈率、总显效率、总有效率的CMH X2检验结果显示，差异均有统计学意义（P=0.000），试验组高于阳性对照组，PPS分析结论与之一致。见表7-8。

2.3 安全性分析 本次试验共有发现4例不良事件。其中，试验组发生3例不良事件，均未判断为不良反应，不良事件发生率为0.8%；对照组发生1例不良事件，判断为不良反应，不良事件与不良反应发生率均为0.8%。两组不良事件及不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。本次试验，各项理化检查，包括血常规（红细胞、血红蛋白、白细胞+分类、血小板）、尿常规、便常规+潜血、肝肾功能（ALT、AST）、肾功能（BUN、Cr）、雌激素（E2）、心电图、妇科B超（子宫肌瘤）、乳腺B超等的正常转异常率比较，差异均无显著性意义。

表3 Kupperman总分(8周)与基线变化值(治疗后-治疗前)多中心分析Tab.3 Kupperman totalscore(8weeks)and baseline change(back to front treatment)from multicenter analysis

表4 Kupperman评分非劣性检验分析(8周，FAS)Tab.4 Non inferiority testanalysisof Kupperman(8周，FAS)

表5 多中心疾病疗效分析(8周，FAS)Tab.5 Analysisof curative effectof disease from multi center(8周，FAS)

表6 多中心疾病疗效分析(8周，PPS)Tab.6 Analysisof curative effectof disease from multi center(8周，PPS)

表7 多中心中医证候疗效分析(8周，FAS)Tab.7 Analysisof TCM syndrome effect from multicenter(8周，FAS)

表8 多中心中医证候疗效分析(8周，PPS)Tab.8 Analysisof TCM syndromeeffect from multicente(8周，PPS)

3 讨论

治疗绝经综合征的药物，均以改善症状为目的。既可以评价其对整个症状群的综合治疗作用，也可以重点观察对特定血管舒缩症状、精神神经症状、泌尿系统症状的缓解作用。在某些情况下，还可以考虑将预防远期症状（骨质疏松症、心血管疾病等）作为研究目标之一[15-17]。在中医理论指导下的中药，因其多组分、多靶点的药理特点，一般将对MS整体症状具有综合改善作用，作为主要研究目标。同时，观察其对相关中医证候的疗效。有效性评价，多采用改良Kuppermann评分等量表工具，以量表及其维度评分或其衍生的、具有临床价值的复合指标/全局指标[12]。

更舒颗粒Ⅱ期临床试验结果显示，该药对于更年期综合征症状群及其肝肾阴虚证候、单项症状，均具有明显的治疗改善作用，优于安慰剂。本次Ⅲ期临床研究期望在非劣效设计的基础上，进一步证实其是否优于阳性对照药更年安片。结果表明，当非劣效界值δ=-2.5时，非劣效性检验成立，即更舒颗粒试验组在治疗8周后的改良Kupperman量表总分下降值不劣于更年安片阳性对照组。以优效界值δ=0的优效性检验成立，即更舒颗粒试验组在治疗8周后优于阳性对照药更年安片。研究期间未见其较常用对照药更高的临床用药风险。因此认为，相对于临床常用的对照药，更舒颗粒具有一定的治疗优势。

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Phase IIIclinicalstudy on the treatmentofmenopause syndromeby Gengshu particles discrim inated as deficiency of liver-yin and kidney-yin

YANYing1,WANGHui-jin1,WANGHong-zhen2,CHEN Li-huai3,SHILing4,SONGDian-rong5,ZHAORui-hua6,WEIShao-bin7,CHENYing8,ZHONGCheng-liang1,ZHANG Li-wei2,LIYing2,BIFu-xi1
（1.DepartmentofGynecology,The FirstAffiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300193,China;2.Wantong Pharmacy Group Corporation,Tonghua134000,China;3.DepartmentofGynecology,The Affiliated HospitalofChangchun University of TraditionalChineseMedicine,Changchun 130021,China;4.DepartmentofGynecology,The Second Affiliated Hospitalof Liaoning University of TraditionalChineseMedicine,Shenyang110000,China;5.DepartmentofGynecology,The Second Affiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300150,China;6.DepartmentofGynecology,Guanganmen HospitalofChinese Academy of TraditionalChineseMedicine,Beijing100053,China;7.DepartmentofGynecology,The Affiliated HospitalofChengdu University of TraditionalChineseMedicine,Chengdu 610072,China;8DepartmentofGynecology,Affiliated Hospitalof Liaoning University of TraditionalChineseMedicine,Shenyang 110032,China）

[Objective]Regardinggengnianan tabletsas positive controldrug，to confirm the effectofgengshu particles forofmenopausal syndrome of liver and kidney yin deficiency.[Methods]The test used themethod of stratified random,double-blind,positive drug parallel controlled,multi center,we adopt 480 patients ofmenopausal syndrome and divided into 2 groups,360 for the test group,in which 0 caseswere excluded,10were lost to follow up;120 were in the controlgroup,in which 1 were excluded,9 were lost to follow up.The patients of test group oral Gengshu particles analog with simulation of Gengnianan tablets,The patients of control group oral Gengnianan tablets alongwith simulation ofGengshu particles.The course of treatmentwas 14 days.[Results]FASanalysis results of the curative effectof disease,the testgroup totaleffectivewas 58.1%,and 38.7%for the controlgroup,therewas significantdifference.FASanalysis resultsof the efficacy of traditionalChinesemedicine （TCM）syndrome.The clinical cure rate of the testgroup was14.2%,and ofall the totaleffective ratewas 52.5%,totaleffective ratewas95.8%.The positive controlgroup,the cure ratewas 1.7%.The total effective ratewas24.4%,and ofall the totalefficiency of84%.The differenceswere statistically significant(P=0.000).Non inferiority test results show that:the efficacy of the testgroup is non inferior to the control group.[Conclusion]Gengshu particles aremore safe and effective in the treatmentofmenopause syndrome.

Gengshu particle;menopause syndrome;clinical trial

R711.75

A

1672-1519（2015）09-0537-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.09.07

闫 颖（1975-），女，中医妇科学博士，副主任医师，主要从事中西医结合妇科工作。

2015-04-23）

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