二次经尿道电切加术中黏膜下注射吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤效果分析

黄建生

[摘要] 目的 对比分析二次经尿道电切（ReTUR）加术中黏膜下注射吡柔比星并与单次电切术（TURBt）后即刻灌注吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤的效果。 方法 选择2012年3月～2013年3月汕头大学医学院第一附属医院收治的首次接受TURBt后即刻灌注吡柔比星的浅性膀胱肿瘤患者64例，分为对照组（32例）和观察组（32例）。观察组于4～6周接受ReTUR加术中黏膜下注射吡柔比星。随访12个月，观察分析对相关不良反应发生情况，以及肿瘤复发率。 结果 两组患者手术均获得成功，膀胱肿瘤切除率100.00%。随访期间，两组均有3例出现尿频、尿急、尿痛。对照组复发15例，复发率为46.88%；观察组复发7例，复发率为21.88%，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 二次经尿道电切加术中黏膜下注射吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤具有良好的预防复发效果和安全性，值得临床推广和应用。

[关键词] 二次电切；吡柔比星；浅性膀胱肿瘤

[中图分类号] R737.14 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（a）-0052-04

膀胱癌是临床泌尿外科中最为常见的肿瘤之一，占全部恶性肿瘤人数的3.2%，长期居泌尿生殖系统肿瘤中的第一位[1]，其中初诊70%～80%的患者为表浅性膀胱肿瘤[2]。膀胱癌具有多发、侵袭性以及易复发的生物学特征，因此其治疗效果在很大程度上决定了膀胱肿瘤患者的预后情况。经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection ofbladder tumor，TURBt）是临床上治疗浅表性膀胱肿瘤的首选方法[3]。但是，由于腔镜肿瘤切除术中完全依靠肉眼观察易致瘤体切除疏漏，即便一次手术切除彻底，仍有研究表明，在术后12个月内有43%～74%的患者复发[3-4]。膀胱灌注抗癌药是临床防治浅表性膀胱肿瘤术后复发的一项重要手段。但由于目前的灌注药物存在长期治疗疗效不佳、不良反应大、并发症严重等缺点。寻求一种更有效、副作用更低的抗肿瘤药物及最佳灌注方案一直是临床研究的重点。有文献[5]表明，三维适形放化疗加吡柔比星热灌注能显著提高老年晚期膀胱癌的近期治疗效果，改善临床症状，虽然不良反应稍有增加，但患者尚能耐受。大量文献[6-7]证实，吡柔比星采用膀胱灌注或者是黏膜下注射均安全、有效，可降低患者术后复发率。本研究采用二次经尿道电切（repeated transurethral resection，ReTUR）加术中黏膜下注射吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤，并与单次电切术后即刻灌注吡柔比星进行比较，现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年3月～2013年3月汕头大学医学院第一附属医院首次接受电切术后即刻灌注吡柔比星的浅性膀胱肿瘤患者64例，排除肾功能异常和上尿路积水及占位性病变者。随机分为观察组和对照组，每组各32例。观察组，男20例，女12例；年龄49～84岁，平均（68.54±19.47）岁；肿瘤位于膀胱三角8例，两侧壁19例，顶壁5例；肿瘤单发21例，多发11例；瘤体平均直径（1.53±0.81）cm；病理分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级9例，Ⅲ级3例；临床分期：T1期20例，T2期12例。对照组，男19例，女13例；年龄48～85岁，平均（68.62±19.55）岁；肿瘤位于膀胱三角9例，两侧壁18例，顶壁5例；肿瘤单发20例，多发12例；瘤体平均直径（1.56±0.83）cm；病理分级：Ⅰ级19例，Ⅱ级9例，Ⅲ级4例；临床分期：T1期21例，T2期11例。两组在性别、年龄、肿瘤位置、数目、临床分期和病理分级等临床一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组研究对象均施予初次TURBt术，采用硬膜外全麻，取截石位，采用监视器直视下确定膀胱癌的分布、大小、浸润状态、数目以及与输尿管口关系等情况。选用F26可循环等离子电切镜进行治疗（Olympus），电切以及电凝功率分别设置为180 W、90 W，切除手术从肿瘤表面开始，逐步至正常膀胱壁肌层，周围电切范围为正常膀胱黏膜组织2 cm，并注意避免术后出血情况的发生，手术切除彻底。对于上壁盲区处，在患者膀胱半充盈情况下，术者配合腹部挤压，均能达到有效切除的效果。对于输尿管开口位置的膀胱肿瘤，在膀胱镜直视下置入双J管，以防出现输尿管口狭窄情况。术后冲洗出切除肿瘤碎片，并收集送病理检查，再仔细电凝创面后退出膀胱镜，留置导尿管导尿。且在术后即刻予以30 mg吡柔比星80 mL（浙江海正药业）经导尿管注入膀胱，留置1 h后排除。视术后尿管引流液情况是否予以膀胱冲洗。对照组于术后继续接受膀胱灌注治疗，每周1次，6周后改为每月1次，持续12个月。观察组于术后4～6周内择期实施第2次TURBt即ReTUR。术中，对所见的残余瘤体、新生肿瘤、原手术部位瘢痕以及水肿部位进行电切至深肌层，同时对复发肿瘤组织周围2 cm内及可疑病灶进行电灼。若直径较大者，先用电切襻切除瘤体至根部，再换用汽化电极汽化至显露肌纤维。电切完毕后，改换膀胱镜，用膀胱注射针经镜鞘将30 mg吡柔比星80 mL多点注入创面周围膀胱黏膜下，见到黏膜凸起为止。后续膀胱灌注治疗方案同对照组。

1.2.2 观察指标 所有研究对象均在术后开展随访，随访期限在12个月以上。观察并记录有无膀胱穿孔、闭孔神经反射、输尿管口损伤、膀胱刺激征、电切综合征和大出血发生，以及镜检结果、病理检查分级情况。肿瘤复发：术后每3个月行1次膀胱镜检，检查有无可疑病变，进行活检以明确是否存在肿瘤复发情况。

1.3 统计学分析

采用统计软件SPSS 18.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者手术均获得成功，膀胱肿瘤切除率100%。术后随访13～25个月，平均（12.54±12.46）个月，均完成术后灌注治疗疗程。两组患者均无膀胱穿孔、闭孔神经反射、输尿管口损伤、电切综合征和大出血发生，其中对照组和观察组分别有3例出现尿频、尿急、尿痛，经对症处理后痊愈。随访期间，对照组复发率高于观察组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

表1 两组患者肿瘤复发情况[n（%）]

3讨论

膀胱癌是临床常见的泌尿系统恶性肿瘤，其在发达国家的临床发病率高于发展中国家，据统计，国外的发病率位居男性泌尿肿瘤的第2位，仅次于第一位的前列腺癌[8]。我国近年来泌尿外科膀胱癌的发病率呈明显增长的趋势，多见于50～70岁的人群，男女发病比率约为4∶1，临床主要以肉眼血尿、出现膀肌刺激症等为症状表现。其病理类型多以移行细胞为主，占90%左右，其中浅表性膀胱肿瘤（SBC）占70%～80%，鳞状细胞癌约占5%。SBC也即非肌层浸润性膀胱癌，局限于尿路上皮或黏膜固有层，但仍具有膀胱肿瘤的高复发性和进展性，而导致患者生存期限大幅降低。大多数SBC可采用TURBt治疗，但术后3～5年内存在较高的临床复发率，高达60%～90%[9]。膀胱肿瘤治疗后高复发的影响因素较多，例如术中癌组织残留、癌细胞黏附种植或者是术后病变组织逃逸免疫监视等均会引起术后复发。周振玉等[10]对186例SBC患者保留膀胱手术治疗后情况进行了回顾分析，认为膀胱癌病理特征及术后采用何种灌注药物是影响SBC患者预后的一项重要因素。陈合群等[11]对252例膀胱移行细胞癌患者进行了回顾性分析，结果发现膀胱移行细胞癌的肿瘤分级、多灶性及大小和临床复发率呈正相关性，了解患者肿瘤多灶性、病理分级、大小等特征，能够预测患者术后复发情况，采取有针对地治疗及监视随访方法。

TURBt具有操作简单、创伤小、恢复快，且可避免腹壁种植和保留膀胱等优点，在临床上浅表性膀胱肿瘤患者可接受多次手术。单纯采用一次性TURBt治疗，3～5年内有50%～70%的浅表性膀胱肿瘤患者将会复发[12-13]。李龙成等[4]对23例T1G3期膀胱癌患者4周内再次予以TURBt治疗，结果发现仅有7例存在肿瘤残余现象，残余率为30.4%。如果癌症细胞已经侵入到固有层，单次予以TURBt手术很难监测到是否彻底切除了肿瘤残余；如癌症已经侵入到深部肌束，单次予以TURBt术根治效果往往不彻底。虽有采用荧光膀胱镜直视下手术可明显降低肿瘤的残存率，但统计发现仍38.%的肿瘤残余。

有研究[15]认为行ReTUR残余肿瘤的概率与原发肿瘤大小、分级高低情况以及数目存在显著相关性，因此认为膀胱肿瘤应行ReTUR，以降低肿瘤残余率。有研究[16]表明浅表性膀胱癌术后2～6周再次行TURBt，可以降低术后复发概率。关于ReTUR的治疗时机，美国及欧洲的泌尿学会均推荐4～6周为宜。主要原因考虑如下：间隔时间太长会影响药物膀胱灌注等后续治疗，间隔过短，术后炎性反应和膀胱癌症病变相混淆，易掩盖病情。基于此，本研究针对初次TURBt术的患者进行ReTUR外加联合应用化学治疗。目前常用的膀胱灌注化疗药物不少，选取安全、有效的才是关键。

研究发现[17-18]，将抗癌药注入创面周围膀胱黏膜下，抗癌药物能浸润至整个膀胱壁、周围及淋巴区，能直接杀伤区域内癌细胞。随着近年来术中黏膜下化疗药物注射技术的不断创新和改进，国外已将该方法逐渐广泛应用于临床。吡柔比星是一种新型半合成蒽环类抗肿瘤药物，在阿霉素氨基糖的第4位多一个吡喃环，可以使其直接嵌入DNA双螺旋链，从而抑制DNA聚合酶，影响核酸的合成，进一步导致肿瘤细胞分裂终止[19]。其药动学也表明，在进入膀胱5 min后，膀胱黏膜即可达到有效药物浓度，10 min药物达到黏膜固有层深层，不良反应发生率低[20]。有研究[21]采用吡柔比星治疗乳腺癌，结果发现THP对乳腺癌MCF-7细胞系的起效作用迅速，癌细胞的凋亡率高，抗肿瘤的治疗效果优越。吡素比呈是高分子化疗药，仅有少量能够吸收入血，因此毒性作用低，且其心脏毒性、骨髓抑制及胃肠系统刺激等副作用亦明显较其他抗肿瘤药物轻。临床常规化疗药一般需要停留在膀胱内2 h左右，才能充分发挥药效，但吡素比呈能迅速被膀胱癌症细胞摄取，并且能渗入到其黏膜及黏膜下层，因此保留时间很短疗效亦不受影响。研究表明，吡素比呈在膀胱内保留30 min，其疗效最佳。国内大量研究[22]报道，吡素比呈膀胱灌注能够预防SBC，复发率仅10.1%～23.7%。因此，在本研究中将其多点注入创面周围膀胱黏膜部位，增加药物在可能残存肿瘤细胞的黏膜部位的持续时间，形成化学抗癌屏障，不受尿液稀释及药物停留时间短等因素影响，且药液可沿膀胱周围、髂外、髂总、腰淋巴引流区呈线性分布，不仅能杀灭膀胱黏膜上皮中残存或再生的肿瘤细胞，而且对已转移至膀胱周围淋巴引流区域内的癌细胞也有一定的杀伤和抑制作用，从而更好地发挥抗肿瘤效力[23]。

本次研究的结果表明对TURBt术的浅表性膀胱肿瘤患者行ReTUR联合术中黏膜下注射吡柔比星后，在超过12个月的随访期内，其膀胱肿瘤的复发率为21.88%，远低于仅接受一次性TURBt治疗联合吡柔比星灌注的对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示该治疗方案能显著降低该类患者膀胱肿瘤的复发，预防复发方面优势明显。分析其原因可能与ReTUR术期间治疗的范围不仅包括了所有可见肿瘤、原先切除的瘢痕或者是原先组织活检的水肿区域，而且包括这些部位的深肌层，不但能检测并切除新生的肿瘤，而且可以进一步针对术中种植、遗留的肿瘤进行更为彻底的清除；同时，术后的黏膜下膀胱的药物注射有抵抗膀胱癌的远隔淋巴或血行转移、强化化疗的作用。本研究两组患者在治疗后均未出现相关的严重全身不良反应，每组仅3例出现膀胱刺激征，并未影响治疗进程。说明了ReTUR加术中黏膜下注射吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤的方案安全有效。

综上所述，ReTUR中黏膜下注射吡柔比星治疗表浅性膀胱肿瘤具有良好的预防复发效果和安全性，值得临床推广和应用。

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（收稿日期：2014-11-15 本文编辑：苏 畅）